在开始今天的讲解之前，让小汇带大家一起来看一项临床试验中的案例。
“0”
派姆单抗（一种经典的PD-1抑制剂）的Ⅱ期KEYNOTE-001试验，原本预计招募25例EGFR突变型非小细胞肺癌患者。
随着试验的推进，11例患者率先入组。其中，82%的患者未接受过治疗，64%的患者属于EGFR敏感型突变（包括19号外显子缺失、21号外显子L858R突变等），73%的患者PD-L1表达为强阳性（TPS≥50%）。
初治、PD-L1表达水平高，正常来说，这部分患者应该属于有很大希望对免疫治疗有良好响应的患者。研究者的期望值也没有特别离谱，他们希望得到的缓解率数据是26%。
但实际的疗效却是，11例患者中仅有1例对派姆单抗的治疗有响应，缓解率仅9%；再次复查基因检测，研究者们惊讶地发现，这名对派姆单抗有响应的患者入组前的检测结果竟然错了——他其实根本没有EGFR突变！
事实上，EGFR突变的患者接受派姆单抗治疗的响应率是0！
图中黄色柱形为最终确定为EGFR野生型（阴性）的患者，病灶消退比例接近50%；在确定为EGFR阳性的患者（深蓝色及青色柱形图）中，缓解情况最好的一名患者肿瘤消退比例接近30%，其它患者消退比例均不到10%，甚至发生进展。
那么患者后续的治疗如何呢？确认为没有EGFR突变、并且顺利通过派姆单抗治疗达到了临床缓解的患者，持续使用派姆单抗治疗，疾病控制情况还不错；另外的EGFR阳性患者们，几乎全部停止了派姆单抗的治疗，大部分转而使用厄洛替尼方案，也有少部分选择了化疗、阿法替尼或其它临床试验。
“46%”
除了疗效不太理想，EGFR突变的患者接受PD-1抑制剂治疗的副作用也非常严重。
患者的治疗相关不良事件（也就是我们俗称的副作用）发生率为46%。在研究进行的6个月内，已经有2例患者因严重的免疫相关不良事件死亡。其中1例患者死于非常严重的免疫相关性肺炎（5级），这例患者为EGFR 19号外显子缺失，且在治疗的过程中发生了腹泻（2级），治疗时间仅1.4个月。
很多其它临床试验都得到了相似的结论。奥希替尼联合得瓦鲁单抗（一种PD-L1抑制剂）治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，不良反应中间质性肺病的发生率高达38%；吉非替尼联合得瓦鲁单抗治疗，3~4级肝酶升高的发生比例高达40%~70%。
除此以外值得注意的是，还有一名患者在终止了派姆单抗治疗并更换方案之后死亡。这名患者为男性，35岁亚洲人，属于EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins），在接受派姆单抗治疗后病情持续进展；但他的后续治疗方案选择了厄洛替尼而非化疗——研究者分析指出，这名患者的死因是厄洛替尼治疗无效导致的呼吸衰竭。
别的患者在进展后更换为厄洛替尼方案都不错，为什么唯独这位患者最后因癌症死亡？
显然，根据基因检测的结果来有针对性地选择方案，是非常必要的。
EGFR ex20ins是一种对于各类常用的（包括第一代至第三代）EGFR抑制剂不敏感的突变亚型，这部分患者很难从这些EGFR抑制剂的治疗当中获益。
当然，这样的困境也指引了临床研究的发展。目前首款针对ex20ins突变亚型的新药已经上市，更多在研药物也已经走入临床试验阶段，有参与临床试验意向的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）了解详情。
KEYNOTE-001试验的期望缓解率要在26%以上，显然现实并未能达到预期。这样严重的治疗结局让研究者们迅速终止了EGFR突变患者的招募，但同时也为我们带来了一些警示——疗效的“0”、副作用的“70%”，除了EGFR突变以外，还有哪些突变可能对PD-1抑制剂的疗效造成明显的、甚至是严重的影响？
这四大类突变的患者，对PD-1抑制剂的疗效影响超大！
包括我们国家的CSCO指南在内，各类权威指南都不推荐驱动基因阳性的非鳞非小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂。NCCN指南中则是将EGFR/ALK/ROS1/BRAF等常见驱动基因突变作为“除外”的标准。
这一方面是由于，驱动基因阳性患者使用靶向治疗的缓解率都比较高，根据突变类型的不同，可以达到40%~70%，大部分情况下患者的治疗需求可以得到满足，不需要免疫检查点抑制剂治疗来补充疗效；一方面也是因为，驱动基因阳性的患者使用免疫检查点抑制剂，效果并不太理想；另一方面则是因为，部分驱动基因阳性患者，接受免疫检查点抑制剂治疗出现副作用、发生“爆发进展”的风险都比较高。
2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验，就评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。
我们可以从结果中看出，BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高，缓解率在15%~25%左右（红色色块的比例）；HER2、EGFR、ALK、ROS1和RET这些突变类型的患者，对免疫治疗的响应率比较低，缓解率在10%左右，甚至为0。
所以说，如果这些突变型的患者因种种原因无法接受现有药物的治疗，那么相对更好的选择并不是去“盲试”免疫药，而是在专业医生或医学顾问的指导之下，尝试合适的临床试验。
# 携带POLE/POLD1基因突变、BRCA/ATM/P53基因突变、MSI相关基因突变、CDK12基因缺失、PBRM1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效较好。
一项由中山大学徐瑞华教授团队完成、发布于顶级医学期刊《JAMA Oncology》杂志上的研究中指出，携带POLE/POLD1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂的疗效更好。
根据研究的结果，同样接受免疫治疗，存在POLE/POLD1基因突变的患者中位总生存期为34个月，不存在POLE/POLD1基因突变的患者仅有18个月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的优势仍然非常显著（28个月 vs 16个月）。
CDK12在维持细胞基因组的稳定方面有独特的作用。从机理上来说，CDK12的缺失可能导致DNA损伤修复基因表达沉默，造成细胞处于与损伤修复基因缺陷相同的状态。
部分试验已经证实了CDK12基因缺失的患者能够对PD-1抑制剂产生更好的响应。例如根据一项发布于2019年ESMO大会上的报告，CDK12基因缺失的前列腺癌患者，4~6线使用PD-1抑制剂治疗（包括派姆单抗及纳武单抗）的前列腺特异性抗原反应发生率为38%，中位无进展生存期6.6个月。
# 存在JAK1/2或B2M突变的患者，对PD-1抑制剂耐药。
根据涵盖了黑色素瘤、结肠癌等多类癌症的多项临床试验分析，JAK1/2被确认为PD-1抑制剂的耐药突变之一。这两类基因改变在癌症患者中的占比并不算少，例如在黑色素瘤患者的统计结果中，JAK1和JAK2异常的占比分别在6%和11%左右。
详细的研究及分析，大家可以阅读参考文献[3]和[4]来了解。
# 存在EGFR/ALK敏感突变、MET外显子14跳跃突变、SKT11功能缺失突变、PTEN功能缺失突变等的患者，使用PD-1抑制剂治疗的效果并不理想。
ATLANTIC试验是第一个验证免疫检查点抑制剂治疗EGFR/ALK阳性患者疗效的前瞻性研究，111例EGFR/ALK阳性患者中PD-L1 TPS≥25%的比例高达66.7%，但免疫检查点抑制剂治疗的缓解率仅有12.2%。
显然，这样的疗效并不能令人满意。如果找不到一些更好的免疫联合方案，那么这部分患者与其使用免疫治疗，还不如选择疗效更好的靶向治疗，甚至化疗方案。
一些额外的思考：靶向耐药患者接受免疫治疗，疗效如何？
①阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇
IMpower150试验纳入了曾经接受过至少一个靶向治疗方案的EGFR突变/ALK重排的非鳞非小细胞肺癌患者，这些患者接受阿特珠单抗（一款PD-L1抑制剂）+化疗（卡铂+紫杉醇）+贝伐珠单抗治疗的中位总生存期最长，26个月生存率超过60%，而仅接受化疗的患者中只有50%的患者生存期超过17.5个月；中位无进展生存期也有明显的延长（9.7个月 vs 6.1个月）。
根据2020年AACR年会上公开的数据，这项试验同样对比了免疫+化疗与化疗+抗血管、即阿特珠单抗+化疗与化疗+贝伐珠单抗两种联合治疗方案之间的疗效差异。结果显示，这两种方案治疗的患者总生存期之间差别不大。
显然，只有当三类药物共同应用时，才能收获最大的益处。
②特瑞普利单抗+培美曲塞+卡铂
而另一项使用特瑞普利单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR抑制剂耐药且非T790M突变的患者的Ⅱ期研究中，免疫方案的缓解率达到了55.3%，疾病控制率92.1%。
③阿特珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂
近期公开数据的一项由香港研究者完成的研究，基本复刻了IMpower150试验的结构，使用阿特珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂的方案，治疗EGFR/ALK基因突变且在多线靶向治疗之后耐药患者。
两项试验的结果也比较相似。，本项试验中患者的整体缓解率为62.5%，中位无进展生存期9.4个月，1年生存率72.5%；在临床试验用药方案耐药后，患者再次使用包含EGFR抑制剂的方案，中位无进展生存期仍然能达到5.8个月。
研究者表示，进行了少量改善（将紫杉醇改为培美曲塞）之后，在保证方案疗效的同时，治疗副作用有一定的减少。
看来免疫治疗究竟能不能用，还要根据实际情况来判断。尤其是免疫+化疗+靶向（抗血管）的多药联合方案，根据目前多项研究的结果来看，非常有潜力扭转PD-1抑制剂在EGFR突变患者中的劣势。
当然，参与临床试验也是非常有必要的。在临床试验中，负责医生会随时跟进患者的疾病发展情况。一旦疾病发生变化，患者能够更快得到必要的治疗与处理。有意向参与临床试验的患者，可以咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）。
# 存在MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、CND1/FGF3/FGF4/FGF19等（11号染色体13区带相关基因）扩增的患者，接受PD-1抑制剂治疗，可能出现爆发进展，甚至危及生命！
接受PD-1抑制剂治疗后第一次复查CT时就出现了进展，肿瘤病灶增大超过50%，且生长速度加快超过50%，就被称为“爆发进展”。不过，如果患者在继续接受相同治疗的情况下肿瘤转而缩小，那就会被归入“假进展”的分类中。
就目前的临床统计结果，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现爆发进展的风险，大约在10%~15%左右。部分统计研究的结果显示，发生爆发进展的患者，生存期明显短于其他患者（3.4个月 vs 17个月）。
目前的临床研究已经确定了一些会导致爆发进展的风险突变，包括MDM2/MDM4基因扩增，EGFR基因扩增，CCND1/FGF3/FGF4/FGF19等（11号染色体13区带相关基因）扩增等。如果患者符合上述突变类型，那么在选择免疫治疗的时候一定要足够谨慎小心。
自问世以来，PD-1抑制剂受到了很多医生与患者的关注，并因其独特的抗癌原理以及出色的疗效，被很多患者称作“神药”。
但“神药”虽“神”，实际上也只是在其对应的适应症上“疗效如神”。许多患者和家属、甚至部分医生盲信“神药”的效果，不论病情如何统统使用PD-1抑制剂，其实很可能存在非常大的风险。
基因药物汇提醒大家，抗癌药物的应用必须谨慎，治疗方案的选择应当基于患者的独特病情。现如今，基因检测是详细了解患者疾病特点的重要手段，大家应该在完成了必要检测的基础之上，选择更合适的药物治疗方案。
需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以咨询全球肿瘤医生网四叶草营养免疫中心的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，仍可以寻求新药临床试验的帮助。已经做过基因检测的病友，可以将报告发到全球肿瘤医生网医学部进行解读，寻找适合的新药方案。
参考文献/部分病例及资料来源
[1] A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Naïve Patients with Advanced NSCLC
[2] 免疫检查点抑制剂治疗EGFR突变非小细胞肺癌的研究进展
[3] Primary Resistance to PD-1 Blockade Mediated by JAK1/2 Mutations
[4] Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma
[5] Combination atezolizumab, bevacizumab, pemetrexed and carboplatin for metastatic EGFR mutated NSCLC after TKI failure
