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有一种免疫细胞，它只存在于哺乳动物的体内，显微镜下的形态像是一堆树枝，长满了“树枝样的突起”。 它们不攻击病原体，但会将病原物质的信息传递给其它免疫细胞，指导它们攻击病原体。它们就像是侦察兵，在与外界接触的皮肤黏膜部位分布；一旦发现入侵的“坏蛋”，就会立刻活化，冲进淋巴组织里，将这些“坏蛋”的“特征”、也就是抗原信息，传递给待命的B细胞和T细胞等。 它们就是我们体内功能最强大的抗原提呈细胞——树突状细胞（dendritic cell，DC）。 显微镜下，树突状细胞长满了“树枝样的突起” 什么是树突状细胞？ 树突状细胞是人体内功能最强大的专职抗原提呈细胞，主要作用是调节机体对当前环境刺激的先天和后天免疫反应，主要在细胞免疫阶段发挥功能，是细胞免疫的“前哨”、也是免疫系统与病原体战斗的“吹哨人”。  由于这样的特点，树突状细胞成为了细胞免疫治疗研究中最先一批投入抗癌这场“战争”的“战士”之一。 树突状细胞治疗癌症有哪些应用？ 转染活化其他免疫细胞 由于其提呈抗原的强大能力，树突状细胞在癌症治疗中最重要的应用之一就是用来转染活化其他免疫细胞，如T细胞、NK细胞等。树突状细胞将癌细胞的抗原信息传递给这些具有攻击性的免疫细胞，使其具有对癌细胞特异性的攻击能力；经过这一步处理后，再将这些转染修饰后的免疫细胞回输入患者体内，就可以更加特异性地识别肿瘤细胞。  1 DC-CIK细胞疗法 树突状细胞及细胞因子诱导杀伤细胞（DC-CIK细胞）疗法是一种研究历史比较久的细胞免疫疗法，从最初的CIK细胞，发展到非特异性的DC-CIK细胞疗法，再到第四代的特异性DC-CIK，到目前最新的第五代的基于CTL的多靶点复合抗原细胞免疫治疗技术（MTCA-CTL），这种疗法在试验室中发展了许多年的时间。 根据中国医科院肿瘤医院发布的MTCA-CTL联合化疗治疗Ⅱ期胃癌临床研究数据，与化疗组相比，联合治疗组治疗不可切除胃癌（来自中国医科院肿瘤医院GCP中心）中位无进展生存期延长135天，中位生存期延长120天；同时安全性较好，没有明显的不良反应。   与许多其他细胞免疫疗法相似，这种治疗方案对于晚期患者缩小病灶的效果并不显著，但作为其他疗法（如化疗、靶向治疗等）的辅助手段使用，能够有效提升疗效、改善患者的生存质量，同时延长患者生存期。 2 TILs疗法 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法是一种在近两年内取得突破的新型疗法。通过取得患者的肿瘤病灶组织，分离出其中的肿瘤浸润淋巴细胞，扩增并进行筛选后可以得到对于肿瘤具有杀伤能力的一部分T细胞。采用负载了肿瘤特异性抗的原树突状细胞对这部分细胞进行转染，并进一步扩增后，可以得到对于肿瘤具有特异性杀伤能力的TILs。 在去年的ASCO会议上，TILs疗法的临床研究数据公开，引起了医学界的广泛关注。 在非小细胞肺癌领域，一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt）开展的基于TILs疗法的试验公布了Ⅰ期临床结果。试验纳入的全部为PD-1耐药患者，按照诊疗规范几乎可以已经无药可用，在12例可评估的患者中，TILs疗法的总缓解率达到了25%，其中2例患者达到完全缓解。  在黑色素瘤领域，Lifileucel（LN-144）是由Iovance公司研发的基于自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的专门针对黑色素瘤的免疫疗法，在Ⅱ期临床试验C-144-01公布的数据中，试验纳入的全部为Ⅲc或Ⅳ期转移性黑色素瘤患者，至少接受过一次全身治疗。 在66例接受过PD-1抑制剂治疗的患者中，Lifileucel治疗的疾病控制率达到80%，客观缓解率达到38%，其中3%为完全缓解。  PD-1抑制剂治疗后仍然进展的患者几乎难以找到其他治疗选择，TILs疗法的疗效几乎可以说是突破性的。 在晚期宫颈癌领域，LN-145同样由Iovance公司研发，在Ⅱ期临床试验innovaTIL-04（C-145-04）中，27例可评估患者的客观缓解率达到44%，其中完全缓解率11%，疾病控制率达到85%；没有严重不良反应发生。  除此以外，在部分CAR-T、CAR-NK等过继性细胞免疫疗法的过程中，活化T细胞及NK细胞并向它们传递癌细胞的特征时所依靠的也正是树突状细胞。 树突状细胞疫苗 1942年，流感疫苗首次问世；此后数十年，变异的病毒与不断更新的疫苗的拉锯战持续上演。 1976年，人类发明了天花疫苗；1980年，世界卫生组织宣布天花已经从世界上彻底消失。 1984年，水痘疫苗问世；以美国为例，在接种水痘疫苗的卫生政策实施后，水痘病例数量锐减90%。 2020年，新冠肺炎疫情肆虐；这一次被寄予厚望的，仍然是疫苗。 同样也是在现在，癌症疫苗终于也走上了“战场”，与癌症这一敌人兵刃相接。 除作为“辅助角色”为其他细胞免疫疗法提供“指引”外，树突状细胞也不乏“单打独斗”的潜力。治愈性疫苗正是其最重要的应用之一。 近年来，树突状细胞疫苗是癌症疫苗中发展比较迅速的一个类型。进行治疗时，首先要将患者体内有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来，通过一定的方式致敏，使其获得捕获特定肿瘤抗原的能力，并在试验室内培育成为成熟的树突状细胞。这类经过处理的树突状细胞能够将特定肿瘤的抗原信息传递给人体其他免疫细胞，以“指导”它们对癌细胞发起攻击。  国外对于树突状细胞疫苗的研究比较多，已经有多款疫苗获批上市或公布了比较理想的疗效数据。 1 肾癌树突状细胞疫苗——Ilixadencel Ilixadencel（伊利沙定）属于树突状细胞疫苗的一种，在2020年的ASCO临床免疫肿瘤学研讨会上发布了数据。其来源为健康捐赠者的细胞，经过体外激活后，树突状细胞能够产生大量有针对性的免疫刺激因子，注射入患者体内后引起局部免疫炎症反应，进而破坏肿瘤细胞和肿瘤组织；同时活化患者自身免疫细胞，激活抗肿瘤的免疫过程。  在全球性Ⅱ期临床试验MERECA试验中共纳入88例患者，均为新诊断的晚期转移性肾细胞癌患者，试验组使用伊利沙定联合舒尼替尼治疗，对照组仅接受舒尼替尼治疗。共70例患者结果可以评估，其中接受伊利沙定治疗的患者总生存率为54%，客观缓解率为42%，完全缓解率达到11%，而对照组仅为37%、24%和4%；接受伊利沙定治疗的患者中位反应持续时间为7.1个月，对照组仅为2.9个月。 在此前完成的Ⅰ/Ⅱ期试验中，接受伊利沙定治疗的患者总生存期可以达到历史对照组的3倍以上。 2 前列腺癌树突状细胞疫苗——PROVENGE Sipuleucel-T（PROVENGE）属于树突状细胞疫苗的一种，其来源为患者自体树突状细胞。这是第一种也是目前唯一一种经FDA批准的、针对晚期前列腺癌患者的个性化免疫疗法，可作为无症状或轻微症状的晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者的一线治疗方案。 在PROVENGE获批的试验IMPACT试验中，接受PROVENGE治疗的患者中位总生存期为25.8个月，超过安慰剂组患者的21.7个月；3年生存率为31.7%，高于安慰剂组的23.0%。  3 实体瘤树突状细胞疫苗——WT1肽抗原树突状细胞疫苗 WT1肽抗原树突状细胞疫苗是一项获得日本厚生劳动省再生医疗法批准、在日本上市并受到知识产权保护的树突状细胞疫苗，治疗时采用患者自体来源的树突状细胞。 WT1肽是一类在多种实体肿瘤及血液肿瘤中高表达的抗原，采用这一抗原对树突状细胞进行转染，可以使树突状细胞获得识别各类癌细胞的能力。截至2019年3月，日本国内接受此类疗法治疗的患者已经累计超过12000人，囊括各大癌肿。 除上述三款疗效比较明确或已经获批上市的疫苗外，树突状疫苗还有许多新研究成果。 4 乳腺癌树突状细胞疫苗 一项正在莫菲特癌症中心癌症中心和研究所进行的HER-2脉冲DC1疫苗试验将测试在高风险HER列-2高表达和中度表达乳腺癌中的安全性和免疫原性，用来预防乳腺癌的复发。 在2017年发表于Clinical Cancer Research上的数据中，54例HER2阳性乳腺癌患者注射树突状细胞疫苗，应答率约80%，其中13例患者达到了临床病理完全缓解。 5 卵巢癌树突状细胞疫苗 2019年第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，一项二期临床试验，最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC / OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期延长一年多，这个数据绝对称得上惊艳！ 6 肺癌树突状细胞疫苗 一项在加州大学洛杉矶分校进行的Ⅰ期临床试验中，使用CCL21-树突疫苗治疗16例非小细胞肺癌患者，结果显示，在第56天，25％的患者病情稳定（意味着其肿瘤的大小不增加或减少）。 7 淋巴瘤树突状细胞疫苗 纽约西奈山伊坎医学院淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士将疫苗注射到一个肿瘤后（原位疫苗接种），看到整个身体内的肿瘤消失。这项重磅的研究4月8日发表在国际顶级期刊“ Nature medicine”杂志上。 在抗癌疫苗的治疗下，11例患者中有8例取得了病情缓解，完全缓解的患者2例；其中1例患者，无进展生存期已经接近4年！ 8 脑瘤树突状细胞疫苗 AV-GBM-1是一种患者自体来源的树突状细胞疫苗，用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤，其Ⅱ期临床试验结果于2020年4月8日发布。在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者中，15个月总生存率为76%，而对照组患者仅为48%，提升非常显著。 另一款DCVax-L疫苗由Northwest Biotherapeutics公司研发，其Ⅲ期临床试验已经进行了12年之久。在此前公布的中期实验数据中，入组临床超过三年的患者中，67例（30％）存活超过30个月，44例（24.2％）存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的331例患者中有108例（32.6％）仍然保持存活。 “对癌症很严格，对患者很温柔” 用日本专家的话来形容，树突状细胞疫苗“对癌症很严格，对患者很温柔”。他们认为，随着技术水平的发展，这将成为一种适合每位患者的治疗方法。 与其他治疗方案相比，树突状细胞疫苗有许多“温柔”的特点。 个性化施治 不论是自体来源还是异体来源的树突状细胞疫苗，都会根据患者自身癌细胞的特征进行修饰，具有较好的特异性，“对症下药”，更好地针对每位患者的个体化情况做出调整。 副作用轻微 自体来源的树突状细胞对患者的影响很小，而经过多项试验证实，异体来源的树突状细胞也不会造成过于严重的不良反应或免疫反应等。与CAR-T细胞疗法等比较，树突状细胞不会引起细胞因子风暴等严重事件，安全性更好。 不需要住院 由于副作用轻微、对于机体造成的负担较小，因此树突状细胞治疗不会影响患者的日常生活，甚至无需住院。 可以与其他治疗方式联合使用 除了作为治疗疫苗使用，树突状细胞还具有提升机体免疫能力的效果。根据日本机构给出的实例，一位晚期肠癌肝转移的患者，在接受化疗联合WT1树突状细胞疫苗治疗后，体内的细胞毒性T细胞的含量从0.1%提升到了0.33%；治疗16个月后，CT检查显示病灶全部消失，病理检查提示患者完全缓解。 已经发生转移的患者也能接受治疗 对于已经发生转移的患者，手术疗法难以完整去除病灶。但树突状细胞疗法可以激活人体免疫能力，更好地针对散步于身体其他部位的肿瘤细胞，同时对于预防复发、转移也具有一定的功效。 热点方向！众多研究火热进行 在专门收录临床研究信息的ClinicalTrials网站上粗略地一搜索，全球范围内关于树突状细胞的研究已经有上千项。作为当前以及未来研究的热点项目，相信在不久的将来会有越来越多的优秀数据与突破性进展出现。基因药物汇也会持续关注这方面的进展，为癌友们带来实时咨询。 对于癌症患者来说，每一种治疗方案的出现都代表着新的希望。愿每位患者都能遇到适合自己的治疗方案，获得更长的生存期与更好的生活质量。 “汇”抗癌系列 *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
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