拉罗替尼是目前获批的两种针对NTRK融合实体瘤的靶向药之一，最近发表了拉罗替尼治疗NTRK融合肺癌的数据汇总分析，分析显示拉罗替尼治疗NTRK融合阳性肺癌客观缓解率（ORR）达73%，中位无进展生存期（PFS）达35.4个月，中位总生存期（OS）达40.7个月。基线存在脑转移的患者ORR达62%，治疗期间绝大部分患者未出现颅内疾病进展。
NTRK融合罕见但又存在于各种实体瘤，在非小细胞肺癌中NTRK融合仅占0.2% 至3.3%，因此NTRK靶向药物的研究通常是纳入各种实体瘤的一篮子研究。研究人员将两项拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤的临床研究中20例肺癌患者的数据进行汇总分析。20例患者的中位年龄为48.5岁（范围，25.0-76.0岁），18例（90%）患者的ECOG体力状态为0或1。肿瘤组织学检查显示19例（95%）患者为腺癌，1例（5%）为神经内分泌癌。一半的患者有基线中枢神经系统（CNS）转移，其中两例先前接受过脑部放射治疗。
7例（35%）患者通过基于RNA的测序检出NTRK融合（4例通过锚定多重聚合酶链反应，2例通过靶向下一代测序[NGS]，1例通过全转录组测序）。13例（65%）患者通过基于DNA的NGS检出NTRK融合。
16例（80%）患者为NTRK1的融合（融合伴侣：TPM3 [n = 6]，EPS15 [n = 2]，IRF2BP2 [n = 2]，NOS1AP [n = 1]，SQSTM1 [n = 1]，TPR [n = 1]，CD74 [n = 1]，CLIP1 [n = 1]和PRDX1 [n = 1]），4例（20%）患者为NTRK3的融合（融合伴侣：SQSTM1 [n = 2]和ETV6 [n = 2]。
纳入研究的肺癌患者先前接受了多种治疗。先前全身治疗的中位数为3（范围，0-6），10例（50%）患者接受过三种或更多种全身治疗。六例（30%）患者先前接受过免疫治疗。
20例患者中5例患者尚未进行疗效评估，在15例可评估的患者中，研究者评估的ORR为73%（95%CI，45-92）;1例（7%）患者为完全缓解，10例（67%）患者为部分缓解，3例（20%）患者疾病稳定，1例（7%）患者疾病进展（为颅外非靶病灶），但靶病灶有缩小。因此所有15例患者的靶病灶均有缩小。
图一 拉罗替尼治疗肿瘤变化瀑布图，蓝色为脑转移患者
患者的治疗持续时间从0.03+到51.5+个月不等。至数据截取时，11例（55%）患者仍在接受治疗。客观缓解（n = 11）的患者中，中位起效时间为1.8个月。
图二 患者治疗持续时间，绿色箭头代表仍在治疗，灰色圆形代表颅外病灶进展，蓝色圆形代表颅内病灶进展，蓝色为脑转移患者，粉红色代表疾病进展后继续拉罗替尼治疗，b代表非疾病进展原因停药。
中位缓解持续时间（DoR） 为 33.9 个月（95% CI，5.6 至 33.9），中位随访时间为 17.4 个月;12个月和24个月的DoR率分别为81%和65%。在中位随访16.6个月时，中位PFS为35.4个月（95%CI，5.3至35.4）。12个月和24个月的PFS率分别为65%和55%。
中位随访时间为16.2个月时，中位OS为40.7个月（95%CI，17.2至不可估量），12个月和24个月的OS率分别为86%和75%。
注：靶病灶指可重复测量，且易于测量的病灶，靶病灶总共选定5个，每个器官最多2个。是临床研究时方便评估疗效而选定的病灶。
基线时存在可评估的 CNS 转移的8例患者的总体（全身）靶病灶均有缩小，缩小范围为 18% 至 88%。研究者评估的ORR为63%（95%CI，25-91）;五例（63%）患者为部分缓解，两例（25%）患者疾病稳定，一例（13%）患者疾病进展。虽然颅内反应不是研究终点，但2例患者的CNS转移病灶作为靶病灶纳入疗效分析，到第4周期治疗时，CNS转移靶病灶分别缩小59%和100%，这2例患者患者之前都没有接受过脑部放疗。
所有10例CNS转移患者的治疗持续时间从0.03+到20.2个月不等，在数据截止时间仍有3例患者在接受治疗。5例患者在仅颅外进展后继续接受治疗，CNS转移病灶得到维持控制。
16例（80%）患者报告了治疗相关的不良反应，大多为1级或2级，没有意外或新的不良反应。8例（40%）患者治疗期间出现3级不良反应。两例（10%）患者出现3级不良反应（超敏反应，体重增加和肌痛），这些被认为与拉罗替尼相关。1例致死性的5级不良反应（心脏骤停）被认为与拉罗替尼无关。
两例 （14%） 患者因不良反应而需要减少拉罗替尼剂量：一例患者因 2 级 ALT升高 和 2 级 AST 升高，另一例患者因 2 级中性粒细胞计数减少（均被认为与拉罗替尼相关）。
三例（15%）患者因治疗相关的不良反应而暂停用药：一例患者因2级中性粒细胞计数减少，一名患者因2级AST和ALT升高，一例患者因3级超敏反应。
没有患者因不良反应永久停用拉罗替尼。
图三 拉罗替尼不良反应和处理
拉罗替尼后线治疗NTRK融合肺癌的中位PFS达35.4个月，中位OS达40.7个月，数字上已经优于一般非小细胞肺癌一线化疗或免疫治疗的疗效（中位 PFS 为 5.1-10.3 个月，中位 OS 为 17.1-30.0 个月）。与另一种获批的NTRK靶向药恩曲替尼相比，减量和停药的患者比例更低，耐受性更好。
虽然拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合有较好的疗效，各国专家共识均推荐NTRK融合实体瘤患者治疗过程中使用这些靶向药，但这两种靶向药对NTRK二次突变均无效，导致耐药。目前能克制NTRK二次突变的第二代NTRK靶向药如Selirectinib（LOXO-195）、Repotrectinib (TPX-0005)、Taletrectinib (DS-6051b/AB-106)已经进入临床研究阶段并显示出一定的疗效，期望新药尽快完成研发进一步延长NTRK患者生存。
图四 获批和在研的NTRK靶向药
参考资料：
1、Alexander Drilon et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers.
DOI: 10.1200/PO.21.00418 JCO Precision Oncology no. 6 (2022) Published online January 27, 2022.
2、Naoki Haratake,Takashi Seto. NTRK Fusion-positive Nonesmall-cell Lung Cancer: The Diagnosis and Targeted Therapy. Clinical Lung Cancer, Vol. 22, No. 1, 1-5
https:///10.1016/j.cllc.2020.10.013
