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Nat Rev Cancer: ROS在肿瘤发展和进展中的作用

 MITOMMY 2022-02-28

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背景
    真核细胞已经发展出复杂的系统来调节活性氧(ROS)的产生和反应。不同的ROS控制细胞行为的不同方面,从信号传递到死亡,ROS产生的失调和ROS限制通路是癌细胞的共同特征。ROS还能调节肿瘤环境,影响各种基质细胞,这些细胞提供代谢支持、血液供应和对肿瘤的免疫反应。尽管ROS在肿瘤发生过程中发挥重要作用是明确的,但很难可靠地预测ROS调节疗法的效果。

简介:
2022年1月31日,来自英国伦敦弗朗西斯克里克研究所的Karen H. Vousden教授课题组在Nat Rev Cancer(IF: 60.7)杂志上发表题为“The role of ROS in tumour development and progression”的综述[1]。我们现在了解到,肿瘤对ROS的反应是非常复杂的,依赖于多种因素,包括ROS的类型、水平、定位和持久性,以及肿瘤本身的起源、环境和阶段。对ROS在恶性肿瘤中的复杂性的日益深入的了解,将是开启ROS靶向治疗癌症的潜力的关键。
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主要结果:
ROS的产生和调控。
细胞可以通过多种机制产生ROS。动。例如,过氧化氢(H2O2)通过选择性地修饰和调节许多蛋白质的功能,在信号传递中发挥关键作用,而其他形式的ROS更有可能导致损伤和毒性。这些包括超氧化物(O2·)破坏铁簇蛋白的能力,以及高度活性的羟基自由基(·OH),它会不可逆地破坏蛋白质、DNA和脂质,导致细胞死亡。过氧亚硝酸盐(ONOO)也会导致脂质和DNA损伤,以及各种氨基酸的硝化改变蛋白质功能。
ROS调节系统。
为了控制ROS,细胞具有多种抗氧化系统,如将O2转化为H2O2的超氧化物歧化酶(SODs),以及将H2O2转化为水的多种酶,包括过氧化氢酶(CAT)、过氧化物酶(PRDXs)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPXs)。PRDX和GPX催化反应的辅因子分别是还原硫氧还蛋白(TRX)和还原谷胱甘肽(GSH),谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)也使用GSH来解毒氧化应激产生的反应性化合物。谷胱甘肽(最丰富的内源性抗氧化剂)和TRX是通过还原酶再生的,利用辅助因子NADPH作为电子供体。因此,NADPH对这些抗氧化防御机制的活性至关重要,哺乳动物细胞中的几种途径允许NADP+再生NADPH。
ROS的空间调控。
另一种调节ROS的方法是控制其在细胞内的定位,并且存在几种机制来区分ROS的产生和降解系统。NOXs存在于多个亚细胞位置,包括质膜、内质网、过氧化物酶体和线粒体。抗氧化剂PRDX、GPX和GST的亚型也显示出明显的亚细胞定位,细胞器(如线粒体和过氧化物酶体)中有许多其他ROS调节酶。NADPH是由胞质中氧化戊糖磷酸途径(oxPPP)、苹果酸酶、异柠檬酸脱氢酶(IDHs)和定位于胞质和线粒体的单碳循环酶在特定的亚细胞位置产生的。通过线粒体酶如烟酰胺核苷酸反氢酶(NNT)和谷氨酸脱氢酶1 (GLUD1)和GLUD2。NADKs和NADPH磷酸酶的亚细胞定位也可以实现NADPH的分区调控。虽然NADPH本身不能穿过内线粒体膜,但依赖IDH的穿梭允许胞质和线粒体NADPH还原等价物的交换。
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图1:ROS的产生和代谢

ROS和癌症的发展。
ROS的强大和潜在的危险功能在许多条件下发挥关键作用,驱动异常的细胞行为,如癌症。许多肿瘤促进事件,包括致癌基因的激活,肿瘤抑制功能的丧失,线粒体活性的改变,缺氧增加和间质相互作用的改变,都可以促进ROS的产生。事实上,癌细胞比正常细胞携带更多的ROS。然而,这些ROS增加的后果可能非常不同,有证据表明它们既促进又抑制恶性行为。
ROS的肿瘤促进功能。
增加的ROS可通过几种方式促进肿瘤的发展,由致癌干扰驱动的增强ROS可用于致瘤性。尽管ROS的破坏作用可能对细胞生存有害,但DNA损伤的获得和基因组的不稳定性可以驱动致癌改变的积累,从而促进癌症的发展。更直接的是,来自膜和线粒体来源的H2O2可以可逆地氧化蛋白质中的半胱氨酸残基,从而以类似于其他翻译后修饰(如磷酸化)的方式控制其活性。改进的检测已经识别出数千种蛋白质的可逆氧化,包括那些参与信号通路的蛋白质,这些信号通路是癌细胞生存、增殖、代谢、侵袭和转移的重要媒介。
ROS的肿瘤抑制功能。
与以上讨论的ROS促肿瘤作用相反,氧化损伤的增加和ROS依赖性死亡信号的增强也可以有效阻止肿瘤发生的某些步骤。事实上,已经清楚的是,与恶性进展相关的氧化应激负荷的增加导致肿瘤细胞依赖于抗氧化防御机制的诱导,这允许它们耐受增加的ROS的有害影响。ROS的积累可引起衰老和多种形式的细胞死亡,最近的研究重点是铁死亡,这是一种由膜ROS和mtROS引起的铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡。GPX4利用GSH降低脂质过氧化氢,限制了铁死亡,与正常细胞或组织相比,各种癌症对GPX4抑制剂表现出更高的敏感性。GST还可能有助于解毒过氧化脂质,从而限制铁死亡。重要的是,对治疗的耐药性的获得与增加的ROS和对铁死亡的更高敏感性有关,使这些癌细胞更容易失去GPX4功能。
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图2:NADPH和谷胱甘肽代谢

ROS和癌症转移。
随着肿瘤的发展,它们开始侵入附近的组织,并转移到远处的器官,这是许多癌症患者死亡的原因。与原发部位的细胞增殖和存活相比,成功的转移需要额外的条件,如迁移和入侵的能力,失去正常细胞接触和循环后的生存能力,以及在遥远器官的陌生环境中进入和重新生长的能力。就像在原发性肿瘤的发展,ROS可以参与促进或限制这些步骤的每一个。
侵袭。
癌症的扩散始于癌细胞迁移和侵入周围间质的能力。肌动蛋白细胞骨架的重排形成侵袭性或伪足等突起,有助于癌细胞的迁移和侵袭,而这些结构的形成依赖于ROS信号。NOX1生成的ROS驱动信号通路,如p38 MAPK和RHOA RHOA相关蛋白激酶(ROCK),这些信号通路控制着侵袭的范围和方向。
上皮向间质细胞形态转化(EMT)。
各种EMT转录因子驱动这种变化,促进肿瘤进展。然而,癌症倾向于表现出一种相当混合和不完全的间充质表型转换,允许逆转的间充质向上皮转化(MET),这一过程对于细胞在继发转移部位成功生长至关重要。许多研究表明,由不同的癌症相关信号诱导的膜ROS和mtROS的增加驱动EMT;用抗氧化剂N-乙酰-l-半胱氨酸(NAC)治疗癌细胞可诱导逆转为上皮表型。
分离。
虽然原发肿瘤经常出现ROS升高,但参与肿瘤扩散的过程可以进一步增加ROS,从而对细胞生存不利。这些ROS诱导事件之一是基质附着的丧失,在正常的乳腺细胞中,由于ROS增加而导致死亡,这种反应可以通过ERBB2的致癌过表达来挽救。脱附诱导的ROS反应是由oxPPP通量降低引起的,而永生成纤维细胞或上皮细胞中G6PD的激活可促进抗氧化活性,并允许非锚定生长。
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图3:ROS和肿瘤进展:肿瘤细胞存活和侵袭性

ROS和间质成分。
    尽管上述讨论的细胞对ROS的自主反应在决定癌症行为中发挥了关键作用,但在体内,肿瘤微环境(TME)中肿瘤和非转化细胞之间依赖ROS的相互作用使情况进一步复杂化。恶性肿瘤的一个重要组成部分是间质元素,如免疫细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、神经和血管,这些间质室中的多种ROS功能对形成癌症发展轨迹做出了关键贡献。虽然一些基质细胞类型可以限制肿瘤的发展,但有充分的证据表明,许多基质细胞不仅促进原发肿瘤中的癌细胞的生存和增殖,而且还可能决定转移潜能。ROS在细胞内外都有产生,并帮助介导癌细胞和间质之间的通讯。最近的研究已经开始揭示ROS调控在基质细胞中的重要性,以及它们对ROS水平变化的反应如何影响肿瘤细胞的行为。
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图4:ROS和肿瘤进展:与间质成分的相互作用

利用ROS调节进行治疗。
尽管ROS可以促进癌症的发生,但早期认为抗氧化治疗可以限制肿瘤发展的预期并没有得到证实,甚至没有表明ROS限制可能促进癌症的发展。我们理解是,癌细胞往往携带高水平的ROS意味着他们更有可能比正常组织进行细胞死亡反应进一步氧化应激,事实上目前很多化疗药物可以通过增加ROS水平虽然这些疗法也可能增加患癌症的风险。同样重要的是,需要考虑的是,旨在操纵ROS的系统癌症治疗不仅会影响癌细胞,还可能调节基质细胞的活动,以及它们如何影响肿瘤生存和转移进展。例如,长期分段放疗通过增加mtROS增加肿瘤环境中肌成纤维细胞和CAFs的存在,化疗或抗氧化消耗诱导的ROS也可以促进巨噬细胞的免疫抑制活性。这些研究突出了考虑肿瘤细胞中ROS的治疗潜力如何被基质细胞中对ROS的不良侧支反应所抵消的重要性。

结论和展望:
    明确的是,ROS在控制癌症的发展和进展中发挥重要作用,而ROS在癌症和基质细胞中的产生和调节在决定疾病的进程中发挥重要作用。我们强调了许多可能对ROS的反应,以及这些反应如何影响肿瘤的发生。现在的挑战是了解这些不同细胞类型的多重反应是如何被调节的,以及它们如何相互作用来决定最终的结果。

原文链接:/articles/s41568-021-00435-0

参考文献
[1] Cheung EC, Vousden KH. The role of ROS in tumour development and progression. Nat Rev Cancer. 2022 Jan 31. doi: 10.1038/s41568-021-00435-0. Epub ahead of print. PMID: 35102280.


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