编者按
食管癌 (EC) 是全球癌症相关死亡的第六大原因。西医在其治疗中发挥了主导作用，但其预后仍不理想。因此，开发有效的治疗方法很重要。中医 (TCM) 已经实践了数千年，涉及在疾病发生、恶化和复发之前采取措施。有趣的是，越来越多的证据表明中医药可以提高治疗效果，逆转癌前病变，抑制EC的复发和转移。中国中医科学院广安门医院团队综述了对食管癌具有预防和治疗作用的中药方剂，总结了中医药在食管癌患者中的应用和研究现状。
正文
介绍
估计每年新增食管癌（EC）病例60.4万例，死亡54.4万例，食管癌发病率和死亡率分别位居世界第七和第六位。EC主要分为食管鳞状细胞癌（ESCC）或食管腺癌（EAC），其中ESCC约占90%，5年生存率为10%，2和30%～40%的病例存在局部或一旦发现远处转移。吸烟、过量饮酒、红肉、咸肉、油炸食品、巴雷特食管、胃食管反流病、肥胖等都会增加患EC的风险。目前EC主要采用手术切除、放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等方法治疗，但预后仍较差。
中医（TCM）起源于中国古代。它经历了繁荣、衰落和复兴的不同阶段（图1) 在 5000 多年的医疗实践中。“治病求本”的主要指导思想出自经典古籍《黄帝内经》。中医在整体和个体化的理念下，认为气、血、阴、阳是维持人体生命活动的基本物质，疾病的发生是由于它们的不平衡。身体就像“土壤环境”，癌细胞就像“种子”。中医药不仅可以直接消除致癌“种子” ，还可以改善“土壤环境”，使人体不再适合“种子”生长。保持食管通畅（中医通降）是治疗方法的有益方法。EC的关键病理因素是虚、瘀、热、毒。因此，需要补气、活血、健脾肾、理气化痰、清热解毒等疗法。与西药相比，中医药在EC中起到了补充和替代的作用，取得了令人满意的效果，引起了广泛的关注。在本文中，我们回顾了中医药的应用现状和机理研究，并讨论了其在整合医学、精准医学和循证医学背景下的不足和前景。
图1.中医的兴衰与复兴。中医药萌芽于夏代，逐渐发展壮大于唐、宋、明、清。1912年，由于西医的影响，中医走向没落。直到1950年，中医才逐渐复兴。2003年，中医药在防治非典型肺炎中取得了良好的效果，使其脱颖而出。2015年诺贝尔青蒿素研究奖推动中医药国际化进程。在 2019 年 COVID-19 期间，中医药在改善症状和降低死亡率方面的优势更加明显，受到了国际上的广泛关注和认可。
治疗EC的古方
表1.治疗EC的古代经典配方。
中医药在欧共体中的现代应用与研究
预防EC发生和转移的中医
中医抗EC机制
抑制细胞增殖和诱导细胞衰老
异常细胞增殖是癌症的标志。研究表明，地皮的活性成分醋酸羽扇豆醇和宝霍甙-I 可通过下调 β-连环蛋白及其下游蛋白的表达来抑制 EC 细胞的增殖。β-榄香烯（姜黄的一种活性成分）可以通过调节长链非编码RNA介导的hTERT表达来抑制ESCC的增殖。此外，中草药及其有效成分，如木鳖子（木别子） )、姜黄素（姜黄的活性成分）和加味通油汤（桃仁、红花、升麻、槟榔、黄芩、白花蛇舌草）也能抑制细胞增殖发挥抗 EC 作用。中药对 EC 的作用机制详述于图 2。
图2.中药对抗 EC 的机制。
衰老是细胞周期停滞的不可逆状态。越来越多的证据表明，诱导细胞衰老是癌症治疗的有效方法。有趣的是，研究表明绞股蓝皂苷 L（一种从绞股蓝中分离出来的皂苷）可以促进衰老相关的细胞因子（如 IL-1α、IL-6、TIMP-1、CXCL-1 和 CXCL-2）和衰老相关的细胞周期蛋白（p21 和 p27）通过增加 SA-β-半乳糖苷酶的活性，导致细胞停滞在 S 期。巧合的是，调节细胞衰老的途径对 ESCC 的发展有影响。其中，p38 MAPK 激活可能是 ESCC 恶性肿瘤发生和转化过程中的关键环节 ; MAPK/ERK通路可通过靶向MAP3K9抑制ESCC细胞的增殖和侵袭。NF-κB 信号在 ESCC 细胞中过度激活，其抑制会导致细胞生长和细胞增殖减少。另一项研究表明，绞股蓝皂苷 L 可通过激活 p38、ERK、MAPK 和 NF-κB 通路诱导 EC 细胞衰老。
自噬和细胞凋亡的诱导
自噬是细胞物质被溶酶体降解的一种机制。它在癌症中具有相反的和上下文相关的作用，并被提议作为肿瘤的治疗方法。熊果酸可通过活性氧 (ROS) 介导的自噬抑制 EC 细胞的生长和转移。Echinatin（甘草的活性成分）、双氢青蒿素（Artemisinin 的活性成分）和人参皂甙 Rk3（人参和三七的活性成分）可通过抑制 Akt/mTOR 信号通路诱导自噬并发挥抗 EC 作用。
此外，细胞凋亡是一种多种因素诱导程序性细胞死亡的生物学过程，也已被证明是一种有前途的预防癌症生长和进展的有效方法。研究表明，中药可诱导细胞凋亡以抑制 EC 进展。例如，据报道，冬凌草的活性成分 Jaridonin通过诱导 ROS 生成、释放细胞色素 c 和激活半胱天冬酶来诱导细胞凋亡。Podophyllum Hexandrum Root 的主要成分 Picropodophyllotoxin 通过增加 ROS 水平和诱导 JNK/p38 信号通路对 ESCC 细胞具有凋亡作用。PI3K/AKT/mTOR 信号通路是 ESCC 致癌过程的关键，对 ESCC 的预后标志物和治疗具有潜在价值。苦参碱（苦参的活性成分） 、蓖麻毒素（荆条的主要活性成分）、冬凌草素（冬凌草的活性成分）和人参皂甙 Rg5（红参的主要活性成分）分别可通过BID 介导的线粒体通路，95 JNK 信号通路，PI3K/AKT/mTOR 和 Ras/Raf 通路，和 PI3K/PKB 信号通路。
抑制转移和血管生成
转移是恶性肿瘤特征的真正原因并导致 90% 的癌症相关死亡。研究表明，小檗碱（黄连的一种活性成分）可以通过下调 CCR7 和 CXCR4 的表达来抑制 EC 细胞迁移。姜黄素（姜黄的一种活性成分），可以抑制脂筏相关的Rac1/PI3K/Akt信号复合物的形成，从而改善Sdf-1α诱导的EC细胞侵袭。此外，上皮间质转化 (EMT) 是调节肿瘤细胞转移的关键因素。有趣的是，七葛散和华蟾素注射液可以分别通过抑制 Gas6/axl 的表达和 Snail/Twist 通路的激活来抑制 EMT。
血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件。抑制血管生成和肿瘤血管供应有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。学者推测 PDGFR-α 的过表达与肿瘤相关的血管生成和进展有关。EAC 和 ESCC 的 PDGFR-α 表达率分别为 91% 和 100%。VEGF的表达与ESCC的血管生成、疾病进展和预后密切相关。研究表明七格散和六君子堂可减少细胞血管生成。其中，七葛散可能通过下调EGFR、PDGFR、VEGF和PLC-γ1的表达发挥抗EC作用。
提高耐药性
耐药性是癌症化疗过程中的普遍现象，也是导致预后不良的原因之一。肿瘤细胞多药耐药的发生与P-gp和MRP的表达密切相关。此外，中药及其活性成分，如华蟾素注射液和姜黄素，可通过抑制 P-gp 和 MRP 的表达来提高 EC 细胞的耐药性，增强 EC 细胞对化疗药物的敏感性。木犀草素还可以通过抑制 ESCC 细胞中的 FAK/Src/PI3K/Akt 信号通路来逆转多药耐药性。研究表明，microRNA-138 表达的下调与细胞抗性有关。Survivin是microRNA-138的靶基因，survivin蛋白表达升高的EC癌细胞具有耐药性。α-Solanine（Solanum Nigrum Linn 的一种活性成分）可通过上调 microRNA-138 表达和下调 survivin 表达来促进 EC 细胞对 5-氟尿嘧啶/顺铂的化学敏感性。
免疫功能的调节
由 T 细胞减少或功能障碍引发的免疫逃逸是癌细胞逃避免疫系统的机制之一。研究表明，复方苦参注射液（苦参、何首乌、虎杖）可提高老年EC中CD3 、CD4 、CD4 /CD8 T细胞水平，增强细胞免疫功能接受放化疗的患者。真芪扶正颗粒可提高CD3 、CD4 、CD8 水平 T细胞和增强EC患者的免疫能力。此外，成熟树突状细胞（DCs）作为免疫系统中的抗原呈递细胞，具有超强的获取抗原并将其呈递给T细胞的能力。Qi-Ge-San 可通过抑制 STAT3 信号通路降低 EC 对 DCs 的抑制作用。同时，Treg 细胞还通过抑制肿瘤免疫参与肿瘤的发展。一项研究表明，连花参加方（连翘、天花粉、党参和外皮）可通过抑制 Treg 细胞的表达来减缓食管癌前病变的进程。
结论
晚期 EC 患者的预后仍然不理想。5年生存率约为5%。随着近年来更多与 EC 相关的临床试验的开展，靶向和非靶向免疫疗法逐渐发展起来。预计这些疗法与手术、放射疗法和化学疗法相结合，将成为 EC 多模式治疗的未来。然而，靶向免疫治疗中的耐药性是一个无法回避的复杂问题。中医药在免疫和靶向治疗中发挥着重要作用，如协同减毒、提高药物敏感性，甚至逆转耐药性。例如，研究表明，中医药在逆转肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药方面具有独特优势。因此，中医药在逆转 EC 治疗中靶向和免疫治疗耐药性方面是否发挥积极作用仍然是一个有待解决的有价值的问题。此外，值得探讨中药在 EC 微环境中的作用机制及其对口腔和肠道菌群的影响。
中医药治疗EC显示出巨大潜力。由于其天然的复杂性，它非常适合 EC 的复杂机制。然而，也存在一个更广泛的困境：由于中医药的靶点和途径多，大多数中草药的抗 EC 机制尚未完全阐明。有必要借助多学科、大样本、多组学的技术，探索与中医药机制相关的调控网络。同时，由于缺乏高质量的循证研究，中医药在制定EC临床路径和指南方面处于劣势，极大地限制了中医药的应用和发展。未来，需要在多个中心进行具有更大样本量的高质量随机临床试验来改善这一点。
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