重磅！中国院士团队发现了「神药」二甲双胍的确切靶点！2022-02-25Nina来源：医学界内分泌频道前沿精读 3 条内容 · 1504人看过 提到“神药”二甲双胍，无论是学界还是坊间，近年来津津乐道的都是它在降糖之外的神奇作用——比如抗衰老、延长寿命、调节代谢、抗癌[1-5]……也常常有人问及：“既然二甲双胍的作用如此广泛且神奇，为什么没能推而广之，用于更多的疾病治疗甚至是延年益寿呢？” 这是因为近百年的使用历史中，科研工作者们并没有发现二甲双胍的直接分子靶点，这导致二甲双胍的应用只能停留在“知其然而不知其所以然”的阶段。而就在前天（2月23日），厦门大学林圣彩院士团队公布在顶刊NATURE的研究成果[6]正是在二甲双胍的分子靶点方面取得了重要突破。
图1 研究发表在NATURE/文章标题：《低剂量二甲双胍通过PEN2靶向AMPK 通路》 新加坡分子细胞生物学研究所前所长Chris YH Tan博士在点评文章中，激动地将林圣彩院士团队所发现的这一通路命名为“林通路”，并认为这一通路的发现将开启学界对葡萄糖代谢的全新认知[7]。 -揭开二甲双胍的神秘面纱！院士团队“钓”出目标靶点！- AMP活化蛋白酶（AMPK）通路是二甲双胍实现代谢调控的重要通路[8,9]，但先前的种种试验表明，二甲双胍激活AMPK的方式是特别的，很可能存在“中介蛋白”[6]。林院士团队的研究目标，就是找出这种中介蛋白，从而找出二甲双胍作为“神药”的关键要素。 AMPK遍布生物体的每个细胞，要找到既能结合二甲双胍，又能激活AMPK的靶点并不难。但要进一步确定这些靶点到底谁才是二甲双胍激活AMPK的针对性中介，其中的工作量可想而知。为此，林院士团队使用了“广泛撒网、重点捕捞”的钓鱼策略。
图2 化学探针简易示意图 林圣彩院士团队与厦门大学生命科学学院邓贤明教授团队合作，开发了两种以二甲双胍分子作为“鱼饵”的化学探针（Met-P1、Met-P2，图2、3），当遇上了能够结合二甲双胍分子的靶点“咬钩”，探针就能够将咬钩的分子及其结合产物一同“钓”出水面。精确感应的化学探针将这些分子化合物一钓一个准，但同时也给后续的研究带来了巨大的工作量——在“钓鱼环节”研究中，团队“钓”到了超过2000种能够与二甲双胍结合的分子[6]。
图3 化学探针合成及在制备型高液相色谱中的分离情况 通过分析钓取的分子团成分，林院士团队最终确定了113个既作用于AMPK，又能够结合二甲双胍的分子作为“中介蛋白”的“候选人”。随后，研究团队对113个候选蛋白进行了逐一敲低验证。 功夫不负有心人，在经历数年的“垂钓”和筛查工作后，林院士团队找到了目前唯一一个可以确定是“中介蛋白”的蛋白复合物——PEN2+ATP6AP1。敲低试验证明：
这些结果充分说明，PEN2正是一百多年来学界求而不得的二甲双胍直接作用靶点！ -结语- 在无尽的分子海洋中“垂钓”，从2000多个靶点中不断筛查、反复敲除验证……在这篇惊动整个科研界的论文中，包含难以想象的辛劳和执着。尽管尚不能断言PEN2是二甲双胍种种神奇功效的集合位点，但林圣彩院士的研究方法和研究成果无疑开启了二甲双胍和代谢研究的崭新世界！在这个崭新的世界中，又会涌现多少改变代谢疾病治疗甚至改变人类命运的研究成果呢？我们拭目以待！ 参考文献 共9篇 [1] Bailey, Clifford J. “Metformin: historical overview.” Diabetologia vol. 60,9 (2017): 1566-1576. doi:10.1007/s00125-017-4318-z. [2] Foretz, M., Guigas, B. & Viollet, B. Understanding the glucoregulatory mechanisms of metformin in type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 15, 569–589 (2019). [3] Barzilai, N., Crandall, J. P., Kritchevsky, S. B. & Espeland, M. A. Metformin as a tool to target aging. Cell Metab. 23, 1060–1065 (2016). [4] Morales, D. R. & Morris, A. D. Metformin in cancer treatment and prevention. Annu Rev Med 66, 17–29 (2015). [5] Rena, G., Hardie, D. G. & Pearson, E. R. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia 60, 1577–1585 (2017). [6] Ma, T., Tian, X., Zhang, B. et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature (2022). https:///10.1038/s41586-022-04431-8. [7] https://mp.weixin.qq.com/s/-IzfMHpwCDhubtn6z411jQ.ysz_link [8] Steinberg, G. R. & Kemp, B. E. AMPK in health and disease. Physiol. Rev. 89, 1025–1078 (2009). [9] Burkewitz, K., Zhang, Y. & Mair, W. B. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 20, 10–25 (2014). 仅供医学人士参考 |
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