宇都宫院长：对治疗帕金森病等顽固性神经系统疾病的期望越来越高，“基因治疗”的前沿（下）

关于可以期待基因治疗效果的顽固性神经系统疾病

佐藤　那么，从现在开始，就可以期待使用AAV载体的基因治疗效果的顽固性神经系统疾病，“脊髓性肌萎缩症（SMA）”、“帕金森病”、“AADC缺乏症”、“肌萎缩侧索硬化症（ALS）”和“阿尔茨海默病”等进行说明。

①“脊髓性肌萎缩症（SMA）”

佐藤　脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种运动神经异常导致肌肉无力和肌肉萎缩的疾病。按发病时间和症状分为Ⅰ型至Ⅳ型的4型。

I型急性婴儿型是一种肌肉直到出生后6个月才生长的疾病。原因是作为脊髓神经细胞基因的SMN基因正在减少。通过了解SMN基因的突变形式，可以通过使用AAV载体从脊髓引入治疗基因来治愈它。

实际上，婴儿的肌肉力量通过AAV的基因治疗恢复后的结果如下图所示。表有两种，但左表和右表的AAV载体施用量不同，约10倍AAV的施用结果如右表所示。也就是说，导入的载体的数量非常重要，需要10的14次方以上的大剂量给药。因此，未来如何制作大量的AAV载体是议程项目之一。

②“帕金森病”

佐藤　帕金森病是我们在基因治疗中最关注的。日本有20万患者，邻国中国有200万。帕金森病的病因是在大脑中的壳核部分，神经递质多巴胺的代谢被破坏。此外，作为一个特征，发病后，症状会逐渐进展并最终卧床不起。

帕金森病是大脑黑质（中脑部分的细胞核）中，在从酪氨酸羟化酶（TH）到左旋多巴、再到多巴胺的新陈代谢过程中，这三种酶中的一种或全部都被破坏的话，就会发病。

左旋多巴被用作当前治疗药的主要成分。众所周知，药物无效是由于一种叫做芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）的酶的基因缺陷造成的，所以如果用AAV载体引入AADC，多巴胺就会正常产生，帕金森病就痊愈了。

作为进一步的治疗技术，为了在不服用左旋多巴的情况下治疗帕金森病，有一种通过基因治疗引入构成多巴胺的三种酶（TH、GCH、AADC）的治疗方法，这是村松慎一老师 (基因治疗研究所CRO)的专利。该临床试验计划于今年2月在基因治疗研究所开始。

到目前为止，我们已经在临床试验中对7例AADC进行了基因转移。从开始临床试验到现在已经10多年了，但是我们已经确认了一次治疗就会痊愈的现象，计划再进行6例。
然后，这是接受左旋多巴基因转移的帕金森病患者的FMT-PET (※6)。

FMT-PET是一种使用称为FMT的PET药物的影像检查，该药物具有积聚在活跃的多巴胺能神经中的特性。只有我们的诊所在日本进行这种影像诊断。
影像中亮红色到绿色的部分是正常活跃的壳核。从标记为“正常”的图像向右，患者的症状变得更加严重。“H&Y II”和“H&Y IV”是Yahr分级（※7）的缩写，分别表示II级和IV级患者。“H&Y IV”是病情最严重的病人，但你可以看到活动的部分是最少的。
如您所见，FMT-PET在确定帕金森病的严重程度方面非常有效。

※6 FMT-PET：一种脑影像检查，可以预期早期诊断和评估帕金森病和类似疾病的进展程度。宇都宫中央诊所使用统计分析创建正常病例数据库。正在创建有助于早期诊断的影像。

※7 Yahr分级：正式名称为“Hoehn & Yahr严重程度分级”。它被用作帕金森病进展的指标。严重程度分为5个阶段如下。“I度/症状出现在身体一侧”、“II度/症状出现在身体两侧”、“III度/加上姿势反射障碍”、“IV度/日常生活需要护理”、“V度/坐轮椅或卧床不起的状态”

帕金森病的基因治疗

佐藤　我们的临床试验进行了立体定向脑部手术（※8），使用来自外部的AAV载体将AADC基因直接导入神经细胞。使用立体定向脑外科手术，将该基因直接引入在FMT-PET影像诊断中未见活动的壳核中。立体定向脑外科手术是一种简单的手术，在局部麻醉下30分钟即可完成。

※8 立体定向脑外科手术（stereotactic Surgery）：用器械固定病人头部，用细针穿刺病人对脑深部进行治疗的一种手术方法。

通过基因治疗从帕金森病预后中恢复的一个例子

佐藤　现在请看帕金森病基因治疗患者治疗前后病程变化的视频。

■ 治疗前的视频

佐藤　你可以看到病人治疗前的手在颤抖。而且，一旦开始走路，就停不下来了，只能慢慢地改变方向。

■ 治疗后6个月的视频

佐藤　这是治疗6个月后的视频，但双手的颤抖已经消退。可以看出，当开始走路时，可以平稳地改变走路时的方向。

■ 治疗5年后的视频

佐藤　这是五年后的视频，你可以看到恢复的运动功能没有受损。更有甚者，帕金森病患者还可以进行“旋前内旋运动”（使手掌前后左右旋转的运动），这是一项高难度的手部运动。可以顺利地站起来，有力地行走。

FMT-PET在通过基因治疗对帕金森病的随访中也很有效。这是影像。

佐藤　影像从左到右随时间变化。以红色显示的部分是引入基因的部分。可以看到反应一直很强烈。这意味着引入一次的基因在细胞中活动。如果预防脑梗塞等脑细胞自身受到损伤的疾病的话，这种效果会持续半永久性。
因此，对于制药公司来说，这可能是一项麻烦的技术，因为它可以通过一次治疗来治愈。

③基因治疗“AADC缺乏症”

佐藤　AADC缺乏症是一种先天性帕金森病。这是一种出生时带有 AADC 基因突变的儿童的疾病。我站不起来，脖子也站不起来。这是一种罕见病，日本患者确诊8例，台湾确诊32例。同样，台湾28例和日本1例进行基因治疗。

该患者是日本首位因 AADC 缺乏而接受治疗的患者。我已经卧床 19 年，但由于基因治疗，6 个月后，我能够坐在脖子上，坐上轮椅，并且能够进行步行训练。

■ 治疗前状态

■ 基因治疗6个月后的状态

佐藤  还有，这是一位俄罗斯病人，但在治疗之前，母亲需要在她身后支撑着她，脖子不休息。经过7个月的治疗，我能够在游泳池里游泳并抓住并拉动门把手。

■ 治疗前状态

■ 基因治疗7个月后的状态

佐藤　这是观察该患者治疗进展的FMT-PET。可以看到引入治疗基因后，基底神经节有一个反应部分（亮部分）。并且反应不会随着时间而改变。换句话说，可以期待持续一生的效果。

④“肌萎缩侧索硬化症（ALS）”/“阿尔茨海默病”

佐藤　我们现在创造了一种AAV来治疗弥漫性(※8)脑部疾病，例如肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和阿尔茨海默病。到目前为止，基因治疗一直是一种将治疗基因直接引入特定颅神经的方法，但为了治疗弥漫性脑部疾病，我们希望将治疗基因引入整个大脑。

※8 弥漫性：疾病的症状扩散到广泛的区域，而不仅仅是一个特定的区域，并且无法限定患部的状态。

因此，这就像将脑脊液中的治疗基因引入整个大脑，即以模拟的方式引起病毒性脑炎。当然，AAV 是无害的，不会引起炎症。它是安全的，可以将治疗基因引入整个大脑。

该图显示AAV是否可用于通过脑脊液将治疗基因引入大脑中的神经细胞。发现一些治疗基因进入肝脏、肾脏和脾脏。然而，已证实它们中的大部分被引入脑神经细胞。

↑ 红色图为脑神经细胞，蓝色图为肝肾等器官。图的长度是引入的治疗基因的量。

佐藤：基于这个结果，计划从今年6月开始使用这种治疗方法治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

肌萎缩侧索硬化的原因是已知的，一种称为ADAR2的基因异常是散发性ALS的原因。在这种治疗中，产生ADAR2酶的基因被置于AAV载体中，并通过腰椎穿刺置入脑脊液中。这种治疗的目的是能够在不使用穿刺手术的情况下将其引入颅神经。

另外，关于阿尔茨海默病的基因治疗，也同样在考虑在不久的将来进行临床试验。

目前，阿尔茨海默病的病因是β淀粉样蛋白在大脑中的积累。因此，在美国的治疗中，使用了一种新药“Aducanumab”来去除这种β淀粉样蛋白。但是，抗体药物会引起炎症并消除炎症，因此不能排除引起脑炎的副作用。

在我们的研究中，我们发现我们体内有一种叫做脑啡肽酶的酶，这种脑啡肽酶的活性降低，从而使β淀粉样蛋白堆积。因此，如果通过降低的AAV引入中性溶酶作为治疗基因，则淀粉样蛋白β被分解并且可以治疗阿尔茨海默病。

基因治疗的可能性

佐藤　随着AAV载体的出现，基因治疗的可能性正在扩大。特别是，您可以看到它对病变基因不发生突变的癌症和病毒感染等顽固性神经系统疾病非常有效。

――想要考虑基因治疗的顽固性神经系统疾病患者应该怎么做？

佐藤　首先，希望能与本诊所联系。之后，我们将首先通过咨询和FMT-PET进行诊察。因此，我们将确认与基因治疗的相容性，并在没有问题的情况下提供治疗。

――咨询和FMT-PET检查对患者身体有负担吗？

佐藤　没有负担。由于是注射造影剂并拍摄图像，因此躺下时治疗将结束。如果您患有顽固性精神疾病，请联系我们。

――感谢您今天的宝贵发言。

听众：吉田 刚：1971年出生于东京。大专毕业后，在一家大型IT出版公司工作。在担任主编后，他转行到了一家大型游戏公司。之后，在担任WEB媒体主编和自由撰稿人后，2021年起在GI Consulting Partners的设计策略部担任撰稿人。