【原】【文献快递】甲状腺癌脑转移的放射治疗

 《Thyroid》杂志 2022年3月 1日在线发表美国斯坦福大学医学院Erik Scott Blomain , Scott Berta , Nicholas Fackler Hug  , 等撰写的《甲状腺癌脑转移的放射治疗:一项医疗机构和国家级回顾性队列研究 。Radiotherapy for brain metastases from thyroid cancer: an institutional and national retrospective cohort study》（ doi: 10.1089/thy.2021.0628.） 。

背景:

立体定向放射外科(SRS)是治疗数目有限的脑转移瘤的标准治疗。尽管有关SRS治疗脑转移瘤的开创性研究在很大程度上是组织学上不确定的（largely tissue agnostic），但一些目前的国家级指南并没有统一推荐甲状腺癌中的SRS治疗。因此，我们研究了在我们医院接受放疗的甲状腺癌脑转移患者的肿瘤预后，以及国家癌症数据库(NCDB)中具有全国代表性的癌症队列中的患者。

甲状腺癌是第12种最常见的癌症，2021年估计有44280个新病例。一般来说，甲状腺癌预后良好，5年总体生存率估计为98%。由于这种良好的生物学特性，在甲状腺癌中脑转移瘤相对罕见，估计在1-2%的患者中发生。因此，关于甲状腺癌脑转移的管理数据是缺乏的。

包括立体定向放射外科治疗(SRS)在内的放疗方法已成为脑转移瘤患者的标准治疗方法。重要的是，在治疗数目有限的脑转移瘤时，SRS治疗与良好的局部控制有关。尽管甲状腺癌患者符合随机临床试验的条件，确定了SRS治疗在脑转移瘤中的作用，但这些数据对甲状腺癌患者的适用性仍然是一个悬而未决的问题。此外，尽管有几项小型回顾性研究报告了甲状腺癌脑转移的结果，但这些研究受到几个因素的限制，包括患者人数少，缺乏局部控制率的报道，以及未包括间变性组织学(the lack of inclusion of anaplastic histology)。因此，在国家指南中对于这些患者的管理没有明确的共识。

虽然美国甲状腺协会(ATA)指南普遍支持SRS治疗，但国家综合癌症网络(NCCN)指南目前不支持SRS治疗在甲状腺癌脑转移中如此普遍的作用，特别是在间变性肿瘤的治疗中(the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines currently do not support such a universal role for SRS in thyroid cancer brain metastases, specifically in treatment of anaplastic tumors)。为了解决这个知识差距,目前的研究代表包括未分化组织学的最大的甲状腺癌脑转移病人群体并试图理由医院数据和国家癌症数据库(NCDB)测试放射治疗对这类病人人群是一种有效的方式。此外，利用逐个病灶分析（per-lesional analysis ）可以获得可靠的局部控制分析和治疗结果。

方法:

我们从2002年到2020年在我们医院确定了接受放疗的甲状腺癌脑转移患者。对于国家癌症数据库(NCDB)队列，基于接受脑部定向放疗或脑转移瘤筛查的甲状腺癌患者的国家数据库。对于机构队列，计算了局部失效、远处颅内失效和放射性坏死的累积风险，并对死亡的竞争风险进行了调整。采用Kaplan-Meier法分析两组患者的总体生存期(OS)。单因素分析通过聚类竞争风险回归完成（Univariate analysis was accomplished via clustered competing risks regression. ）。

表1概述了机构队列的详细人口数据。该队列包括33例患者(包括8例间变性癌)，共212个脑转移瘤接受治疗。

该队列的中位年龄为71岁，64%为女性。76%的患者为白人，12%为拉丁裔，3%为亚裔。168割(83%)病灶为分化组织学（differentiated histology）;其余为间变性组织学。29.4%的患者BRAF V600E突变阳性。5例患者接受全脑放疗(WBRT)， 28例患者接受SRS治疗(单次分割当量剂量[single fraction equivalent dose]22 Gy，四分位间(IQ)范围20-22 Gy)。接受SRS治疗或WBRT治疗的患者在RPA (2.2 vs . 2.0，分别p=0.41)或KPS (76 vs . 80，分别p=0.53)方面没有差异。接受WBRT治疗的患者中位病变数为15个(相比之下，接受SRS治疗的患者中位病变数为2)。所有治疗方式的转移瘤中位体积大小为0.33 cc (IQ范围为0.069-2.16)。26例(78.8%)患者接受了RAI治疗，19例(57.6%)患者接受了其他形式的全身治疗。

在NCDB队列中，我们确定了289名患者(表2)。中位年龄为63岁(19-90岁)，56%为女性。69%的患者为白人，14%为黑人，11%为拉丁裔。17%的患者采用SRS治疗，55.0%的患者接受其他脑部定向放疗，28.4%的患者未接受脑部定向放疗。最常见的组织学包括乳头状(46%)和间变性(15%)[papillary (46%) and anaplastic (15%)]。

结果:

在机构队列中，我们确定了33例患者共212个脑转移瘤接受放射治疗。总体生存期为6.6个月。局部失效和远处颅内失效的1年累积发生率分别为7.0%和38%。1年放射性坏死的风险发生率为3.3%。在NCDB队列中，有289名患者，中位生存期为10.2个月。NCDB国家实践模式分析显示，随着时间的推移在整个队列和间变患者亚群（ the subset of anaplastic patients）中都在增加使用SRS治疗。对总体生存期、局部失效风险、局部颅内失效风险和放射性坏死风险进行单因素分析。

讨论：

脑转移瘤是本病的一种罕见表现，关于其治疗的数据非常缺乏，特别是在间变甲状腺癌的患者中。本研究报告了甲状腺癌患者的国家数据库以及我们在甲状腺癌放疗后的脑转移瘤方面的机构经验。总之，这些队列代表了相当数量的患者，包括一个大队列的那些间变性组织学，这是在文献中研究不足。本研究观察到的总生存期与之前的研究一致，且间变性组患者的总体生存期明显较差。在我们的机构队列中，局部控制和区域颅内控制与其他组织学具有可比性，强调了放疗在这些患者治疗中的作用。毒副作用方面也是有利的，只有一小部分患者出现放射性坏死，没有分级>3级的毒性。在机构队列中，SRS治疗模式表现出对OS的改善，尽管接受WBRT的患者人量少和可能有选择偏差限制了关于生存益处的潜在结论。

虽然在NCDB队列中没有观察到对OS的改善，但单因素分析显示，增加单次分割当量剂量与生存改善相关。然而，这些发现并不代表治疗效果，而是可能代表了选择偏差，包括患者使用SRS和WBRT治疗的潜在原因。除了剂量和方式外，两组间变性患者的OS均较差，这与有限的已发表的关于这种罕见表现的文献相一致。在机构队列中，越来越多的转移瘤与较差的OS相关。有趣的是，在NCDB队列中，全身治疗与较差的OS相关，但这可能是由于WBRT与SRS的适应证混淆所致，因为预后较差的患者可能是选择全身治疗的患者。

虽然我们的患者人数太少，无法进行稳健的多变量或倾向性评分分析，但值得注意的是，接受SRS治疗和WBRT治疗的患者具有类似的RPA和KPS评分，这表明在潜在功能状态的队列之间存在平衡。因此，值得注意的是，由于这些偏见，我们的研究不能评估SRS治疗是否优于WBRT，而是提供了支持性证据，以补充之前组织学上不明确的研究，这些研究已将SRS治疗确立为任何肿瘤组织转移瘤的可接受的实践标准。

对于我们医院的机构队列，我们能够完成局部失效(LFs)和颅内区域失效(RFs)的聚类单变量回归分析。我们发现，增加单次分割当量剂量与降低LFs相关，这表明存在剂量反应，因此可能有利于SRS治疗，它可以提供比WBRT更高的消融剂量。有趣的是，接受治疗的转移瘤数目的增加也与LFs的减少有关，尽管这一发现可能是选择偏倚的结果，而不是真正的肿瘤生物学。同样，与空腔SRS相关的较差的局部失败结果可能代表类似的混淆。此外，增加放射靶体积(PTV)与增加局部衰竭发生率相关，提示病灶大小与隐匿性转移疾病之间存在关系。在相同的治疗过程中，病变数量的增加与放射性坏死发生率的降低有关，这可能反映了剂量的旁观者效应或另一种混杂现象。据我们所知，本报告是文献中最大的脑转移间变性患者的研究，强调了有限的证据来指导这种罕见病例的治疗。虽然SRS已成为大多数情况下脑转移的标准治疗，但值得注意的是，当前的NCCN指南并不支持SRS治疗未变性甲状腺癌的脑转移(12)。这一决定所涉及的一个问题是，人们普遍认为，随着显微镜下转移的增多，间变性脑转移更有可能在治疗领域外迅速失败，因此推定WBRT更有利于更广泛的剂量覆盖。在这种情况下，我们观察到间变性脑转移与分化性肿瘤表现出类似的局部和局部颅内失败，这可能是一种刺激。

尽管观察到的死亡互竞风险很高，但这些患者仍然活得足够长，有可能经历(通常早在3-4个月观察到)全脑放疗对神经认知的副作用。此外，我们对间变脑转移治疗的国家级实践模式的探索性分析显示，在这些患者中使用SRS治疗有显著增加。

综上所述，这些发现开始明确SRS治疗间变甲状腺癌的脑转移(作为罕见的表现，使得不太可能进行前瞻性研究)中的作用，作为一种潜在的毒性较小但对肿瘤有效的方式，随着时间的推移(也许不是巧合地)被越来越多地使用。在任何情况下，应考虑到适当处理这种罕见的表现的患者个人的最大利益，并作为神经外科和放射肿瘤学专家参与的多学科团队的一部分，如ATA指南所示。

结论:

本研究为甲状腺癌脑转移的放疗和SRS治疗提供了强有力的理论基础。利用这些数据，并从其他癌症脑转移的现有文献中推断，SRS治疗应被视为甲状腺癌脑转移的医疗标准。随着全身系统治疗的进展，甲状腺癌(包括间变性癌)的所有组织学结果不断改善，越来越多使用SRS治疗作为脑转移瘤的治疗标准，这是一种改善长期幸存者神经预后的前瞻性方法。

SRS治疗是一种安全、有效、应用广泛的治疗甲状腺癌脑转移的方法，应成为治疗的标准。