细胞周期是细胞复制/繁殖的过程。 ● 癌症的特点是失控的细胞增殖; ● 细胞周期失调是癌变过程中的必要步骤。 细胞周期三个重要事件: ● 细胞内容物加倍(doubling of cell mass) ● 染色体的忠实复制 ● 染色体精确的分离和细胞内容物的大致等分 细胞周期的四个时相: ● 间期(G1、G2): 感受促增殖或抑增殖的信号,合成RNA和蛋白质; ● 合成期(S): 染色体复制; ● 分裂期(M) : 染色体分离和其他细胞组分分配到两个子细胞。 驱动细胞周期运行的关键分子:细胞周期依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK) ● CDKs在周期调控网络中处于中心地位 ● CDKs在整个细胞周期中的含量是稳定的,但在不同时相中与不同的cyclins结合并被激活,所结合的cyclins的特异性决定了Cyclin-CDK复合物的特异性 ● 激活的Cyclin-CDK复合物通过磷酸化底物来调控细胞周期运行 ● Cyclin-CDK复合物可进一步受到其它因子的正向或负向调控 ● Cdks调控细胞周期的手段:磷酸化底物 ● Cdks的活性随细胞周期的进展而改变 Cdks活性的调控 ● 细胞周期素(Cyclins):激活亚基 ● CDK磷酸化和去磷酸化 ● CKI (周期依赖蛋白激酶抑制物) ● CDK亚细胞定位 ● 控制CDK降解和转录 细胞周期蛋白cyclin ● 种类:目前在哺乳动物已发现有八类(A ~ H),功能较明确的是A 、B 、D 、E ● 作用: Cyclins作为CDK蛋白激酸复合体的调节亚基,能与CDK结合,激活CDK,间接调节细胞周期运行。 ● 特点:在细胞周期中呈周期性变化。 在细胞周期的不同时相Cdks-cyclin表达谱不一样 CDK磷酸化和去磷酸化 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂--CKI ● Ink4: p16ink4a, p15ink4b, p18ink4c, p19ink4d。特异性抑制cdk4, cdk6。 ● Cip/Kip:p21cip1、p27kip1、p57kip2,抑制大多数CDK的激酶活性。p21cip1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA结合,直接抑制DNA的合成。 细胞周期的运行有序而不可逆转 ● 一个时相的完成对于下一个时相的开始是必须的; ● 周期性激活特定的cyclin-Cdk 复合物; ● 被周期性降解的蛋白: 细胞周期的调控机制 ● 调控细胞周期的两种信号: ● 细胞对内部和外部信号应答的途径不同,但最终都是通过以CDKs/Cyclin为核心的机制调控细胞周期 ● 限制点(Restriction point, R point): 决定细胞是否分裂 ● 检查点(Check Point): 细胞进入分裂周期后保证其运行质量 调控R point的分子机制 pRb pathway: G1/S 转换 细胞周期检查点 调控DNA损伤检查点的分子机制 DNA复制检查点 纺锤体组装检查点 肿瘤是一种细胞周期疾病 ● 许多原癌基因、抑癌基因直接或间接参与细胞周期调控 ● 细胞周期调控缺陷对肿瘤发生的影响 癌变过程中最主要的三条通路 ● Ras/Raf pathway: 传导生长信号至细胞周期控制中心; ● pRb pathway:在R point起作用,控制G1/S 转换; ● p53 pathway:在DNA损伤检查点起作用; ● 在细胞受到DNA损伤或癌基因激活等压力状态时,通过诱导细胞周期阻滞或细胞凋亡来维持基因组的完整性。 Ras,pRb,p53三条通路的相互作用 |
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