脂肪肝病是多数人眼中营养过剩造成的一种“富贵病”。事实上,消瘦的脂肪肝病患者也很多,占脂肪肝病患者总数的20%。早在1929年,儿科医师西塞莉·威廉姆斯(Cicely Williams)就发现,加纳沿海地区的许多婴儿会由于提前断奶而患上营养不良症,尽管这些患病儿童瘦骨嶙峋,却往往患有严重的脂肪肝病。除了营养不良症的患病儿童,神经性厌食症(anorexia nervosa)的患者也饱受脂肪肝病的困扰。 更加令人诧异的是,依赖禁食实现快速减肥的人群中,脂肪肝病的发病比例也会显著高于健康人群。那么,为什么营养过剩的肥胖人群和营养不良的消瘦人群都会出现脂肪肝病呢? “当我们感到迷茫,果蝇总能指引我们前进的方向。”正如2017年诺贝尔生理学或医学奖获得者迈克尔·杨(Michael Young)所说,“是果蝇让我们一次又一次踏上正确的道路。纵使演化的巨轮滚滚向前,我们依然能够从果蝇身上捕捉到哺乳动物乃至人类的影子。” 全基因组测序结果表明,黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)与人类基因组的同源程度高达60%,涵盖77%的人类遗传病致病基因,是理想的疾病模型。果蝇幼虫绛色细胞(oenocyte)与人类的肝细胞高度类似,在饥饿刺激下也会积累大量的脂滴,模拟了人类的脂肪肝病,为理解营养不良造成脂肪肝病的临床表现提供了理想的切入点。正是基于上述同源特性,以及果蝇遗传学的强大优势,绛色细胞为营养不良造成脂肪肝病的分子机制研究提供了理想的研究系统。那么,我们能否利用果蝇研究肝细胞的饥饿响应机制,回答为什么营养不良会导致脂肪肝病这个问题呢? 2022年3月3日,北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心朱健课题组在 Molecular Cell 期刊发表了题为:Amelioration of hepatic steatosis by dietary essential amino acid-induced ubiquitination 的研究论文。 利用果蝇幼虫绛色细胞作为研究系统,他们发现必需氨基酸摄入不足是造成营养不良人群患上脂肪肝病的“罪魁祸首”。当必需氨基酸匮乏时,肝细胞中的 E3 泛素连接酶 Ubr1 会失活,不能催化脂滴保护蛋白 Plin2 的多聚泛素化降解。Plin2 蛋白水平的升高则会抑制肝脏脂肪的分解,从而造成脂肪肝病。 |
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