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《World Neurosurgery》 2022 年3月2日在线发表日本Komagome Hospital的Hiroaki Ogawa, Kei Ito, Katsuyuki Karasawa撰写的《分割立体定向放射外科治疗≧20毫米脑转移瘤的临床结局和预后因素。Clinical Outcomes and Prognostic Factors of Fractionated Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases ≥20 mm as a Potential Alternative to Surgery》（doi: 10.1016/j.wneu.2022.02.098.）。
背景: 本研究探讨了分割立体定向放射外科治疗(FSRS)治疗≥20mm脑转移瘤的疗效和预后因素，并确定FSRS是否可以替代手术治疗大的脑转移瘤。 脑转移瘤(BMs)影响高达30%的癌症患者，并引起各种神经系统并发症。由于扩大磁共振成像(MRI)筛查力度和改进系统疗法，脑转移瘤的报告病例有所增加。脑转移瘤的标准治疗包括多模式治疗，包括全脑放疗(WBRT)、立体定向放射治疗(SRS)和手术切除。个体化治疗策略是基于单一治疗模式或标准医疗模式的组合而设计的。与其他治疗方法相比，SRS治疗可提供良好的局部控制，并与脑转移瘤完整的患者的认知功能障碍发生率较低相关相反，在SRS治疗中，而随着肿瘤大小和靶体积的增加辐射毒性风险增加。因此，对于大型脑转移，SRS治疗的剂量通常较低；因此，SRS治疗在控制大型脑转移瘤方面效果较差。大的脑转移瘤通常采用手术治疗，因为手术可以快速消除瘤周水肿和立即减少肿瘤体积。然而，手术与较长的术后恢复时间相关，从而延迟全身治疗。此外，如感染和出血等手术并发症，虽然很少见，但可能是致命的。分割立体定向放射外科(FSRS)是一种无框架立体定向放射外科的扩展技术，通常使用直线加速器进行。FSRS具有分割正常脑组织的放射生物学优势，这可能允许对肿瘤给予比单次分割SRS治疗更高的剂量。因此，FSRS可以降低放射性坏死(RN)的风险，同时维持或改善对大型完整的脑转移瘤的局部控制。此外，FSRS是一种有效且微创的治疗大型脑转移瘤的方法，也是一种可能的替代手术的治疗方法。在本研究中，我们旨在评估FSRS的治疗结果和调查预后因素，以确定可以避免手术的患者。 方法: 回顾性分析经FSRS治疗的≥20mm脑转移瘤患者。术后接受FSRS的患者被排除在外。评估局部失效、颅内失效和副反应。
回顾性回顾2012年2月至2020年12月期间在日本一家医疗机构接受FSRS治疗的脑转移瘤患者的医疗记录。纳入的患者符合以下标准:(i)使用MRI(或在某些情况下计算机断层扫描(CT))诊断证实BM,(2)最大BM直径≧2厘米,(3)使用FSRS治疗(3或5次分割)和(iv)FSRS治疗后至少有一次对靶区肿瘤的影像评估。排除在FSRS治疗之前进行过靶区病灶手术切除的患者。本研究得到东京都市癌症机构和Komagome医院传染病中心伦理审查委员会的批准（the Institutional Review Board of Tokyo Metropolitan Cancer and Infectious Diseases Center, Komagome Hospital ）(批准号:2487)。知情同意是在网站上以退出选项的形式获得的(Informed consent was obtained in the form of an opt-out option on the website. )。 在作者医院，对≧20 mm脑转移瘤患者进行了FSRS治疗。患者仰卧位固定，佩戴热塑性面罩。使用1mm层厚的对比增强CT和1.3 mm层厚的对比增强T1 容积MRI序列获得治疗计划影像。将CT及MRI上异常增强病灶定义为大体肿瘤体积(GTV)。临床靶区体积等于GTV。在临床靶体积中添加1 mm的边缘扩展以创建计划靶体积(PTV)。在2014年8月之前，处方以大约70%的最佳等剂量线。 自2014年9月以来，60%等剂量线用于剂量处方。处方剂量覆盖95%的PTV。我们的目标是在周围的脑组织满足剂量约束的情况下，处方3次分割35 Gy或5次分割41.5 Gy。首先，使用下面描述的剂量约束进行3次分割治疗。如果不满足剂量约束，则给予5次分割治疗。 按我们的治疗策略,旨在满足对周围的脑组织的剂量约束,基于按生物效应剂量(BED)α/β= 2 Gy (BED2)计算单次剂量当量14 Gy ,设置为体积< 7 cc受照3次分割23.1 Gy；或5次分割，28.8 Gy 。 FSRS处方剂量(3次分割35 Gy或5次分割41.5 Gy)是根据BED10计算出的23 Gy的单次剂量当量设定的。所有治疗均使用射波刀CyberKnife (Accuray, Sunnyvale, CA, USA)进行。
结果: 共评估105例患者的116个病灶。表现状态评分0-1、2-4、和未知的分别有86例、28例和2例。肿瘤中位最大直径为25 mm，中位处方剂量为35 Gy，分3次给量。FSRS治疗后的中位随访期为8个月。1年局部失效率、颅内失效率和总体生存率分别为12.5%、56.6%和49.0%。最大剂量≥135 Gy(生物效应剂量[α/β = 10 Gy])和良好的表现状态是局部控制的独立有利预后因素。21例(20%)患者在FSRS治疗后因多次颅内复发而接受全脑放疗，4例(3.4%)患者因局部复发而接受手术治疗。
讨论 本研究表明，FSRS对≧20 mm脑转移瘤有良好的局部控制效果。165例患者中只有3.4%的患者在接受FSRS治疗后局部复发而接受手术治疗。没有观察到4级或更高的毒性，也没有患者需要延长住院时间。这些发现表明，因为其低LF和毒性发生率，FSRS可能是一种潜在的手术替代。较高的最大PTV剂量对局部控制是有益的。 荟萃分析表明,相比单次分割SRS，FSRS有潜力提高大型完整脑转移瘤（BMs）的局部控制。虽然有些研究报道单纯FSRS治疗大型BMs有好的临床结果, 手术仍然是主要的治疗策略。对于大型BMs,手术切除是比放射治疗更可靠，可逆转神经功能障碍。尽管手术切除可以迅速消除肿瘤周围的脑水肿，并立即减少肿瘤体积，但手术方法可能需要作为候选，除了手术负荷外可能需要较长的术后恢复时间。与手术相比，接受单独FSRS再进行全身治疗需较短的休息时间（a shorter respite period），且侵袭性较小。因此，对于需要在局部治疗脑转移后进行全身治疗的患者来说，这是一个可行的选择。在这个队列中，纳入因预后原因而不能进行手术或需要等待手术的患者。只有4例(3.4%)患者在FSRS治疗后5 - 10个月需要手术。换句话说，我们在本研究中大多数情况下可以实现局部控制，避免手术。 FSRS也有一些缺点，如肿瘤周围脑水肿消退或肿瘤体积的减少的延迟，以及导致脑水肿的放疗特征。因此，本研究的目标是确定适合手术和不适合手术仅适合接受FSRS的患者。我们发现良好的表现状态和较高的最大PTV剂量与低局部失效（LF）率相关。然而，表现状态被认为是一个预后因素，而不是一个预测因素（be a prognostic factor and not a predictive factor）；因此，它不能作为外科手术和FSRS之间独立的决策标准。 关于最大的PTV剂量，我们的数据表明，BED10下较高的最大剂量适合用于FSRS。平均PTV剂量和处方PTV剂量在LF的预后因子中均不佳。这意味着较高的PTV最大剂量并不能反映较高的肿瘤剂量。虽然目前还不清楚为什么最大剂量与局部控制有关，但研究报告了这两个因素之间的相关性。在RTOG 90 - 05试验中,相比接受伽玛刀SRS治疗的患者，接受直线加速器治疗的患者更有可能有局部发展。在伽玛刀SRS治疗中剂量处方通常是用50%等剂量线,而直线加速器SRS治疗通常用60-90%等剂量线。因此，即使处方剂量是相同的，相比直线加速器SRS，伽玛刀SRS 治疗通常倾向于对靶区照射较高的最大剂量。同一试验报告说，肿瘤中心乏氧，有耐放射性。因此，较高的最大剂量可带来较好的局部控制。即使处方剂量很低，也有可能增加对大的脑转移瘤的最大剂量；因此，这是与临床相关的。 我们对正常组织使用了两种统一的剂量约束:< 7cc的，基于按BED2计算的14Gy的单次剂量当量, 为3次分割23.1 Gy，或5份次分割28.8 Gy；。这导致了6例1级放射性坏死（RN）(5.2%)和1例3级RN(0.9%)。只有1例患者需要对放射性坏死进行手术。一项系统综述建议对<20cc病灶的正常组织剂量约束为，3次分割23 Gy或5次分割29 Gy，并估计3级RN的比例为3.4%，需要手术的RN的比例为0%。因此，我们所使用的剂量约束是安全且可重复的。 本研究有一定的局限性。首先，在这项回顾性研究中存在不可避免的选择偏倚。手术和FSRS之间的治疗决定可能已经受到临床医生意图的影响。本研究中的患者也往往过于虚弱，无法接受手术，对这些结果的解释应谨慎。它们可能不可推广到所有大型脑转移瘤。然而，它们可以适用于没有强烈脑水肿或神经系统症状的患者。第二，处方剂量和处方等剂量线都不统一。对于大的脑转移瘤的处方剂量很难达成一致，因为处方剂量取决于正常脑组织的剂量页数。然而，正常脑组织的剂量约束是一致的。第三，在该队列中≧30 mm脑转移瘤患者(21.6%)不占主导地位。≧30 mm脑转移瘤患者人数少可能限制了对临床结果的显著差异的检测;因此，需要对较大的脑转移瘤作进一步研究。 结论: FSRS对≥20mm脑转移瘤有较好的局部控制作用。只有3.4%的患者在FSRS治疗后需要手术，这表明FSRS是手术的潜在替代方案。对于FSRS治疗，较高的肿瘤最大剂量对局部控制是有用的。 我们报道了FSRS治疗≧20 mm脑转移瘤的结果，低局部失效（LF）率和可接受的毒性。本研究中只有3.4%的患者在接受FSRS治疗后接受了靶区病灶的手术。我们的研究结果表明，对于没有广泛脑水肿或神经系统症状的患者，FSRS治疗≧20mm脑转移瘤是一种潜在的替代治疗策略。在临床背景下，最大肿瘤剂量≧135 Gy BED10 (50.4 Gy ，3次分割或60.9Gy，5次分割)对肿瘤控制很重要。 |
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