【学术前沿】“肥”常光明-减重药物研发进展

关键信息

● 在安全的前提下，减重幅度越大，临床综合获益越大。目前减重幅度最大的方式是代谢手术，达到代谢手术减重幅度是减重药物的研发愿景。

● 神经内分泌系统在控制食欲和能量代谢平衡中发挥重要作用，目前减重药物的研发聚焦在基于肠促胰素的单受体和多受体激动剂。此外，胰淀素、瘦素、PYY3-36类似物、GDF15、线粒体解偶联剂等治疗靶点正在进行临床前或临床研究。

超重/肥胖是这个时代最大的医疗挑战之一。自1975年以来，全球肥胖患病率几乎翻了3倍¹。在中国，超重/肥胖已经成为重大公共卫生问题，根据我国2020年最新发布的《居民营养与慢性病状况报告》显示，我国成人超重/肥胖率已达50.7%²，预计2030年将达到65.3%³。

减重药研发目标

美国临床内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌学会（ACE）于2016年发布联合声明，呼吁以并发症为中心的肥胖管理方法⁴，建议将“肥胖”改为“脂肪组织过多引起的慢性疾病（adiposity-based chronic disease, ABCD）”，以帮助医生及患者将关注重点由体重超标转变为肥胖相关并发症。ABCD概念提供了治疗肥胖的三级预防策略，以避免和延缓疾病进展，AACE建议安全减轻体重≥10%-20%以预防和改善肥胖相关并发症⁵（图1）。

图1. 预防和治疗ABCD的慢性病管理模式

目前国内外指南均建议根据超重/肥胖患者的体重指数（BMI）和肥胖相关并发症情况采取分层治疗方案选择^4,6,7。单纯生活方式管理体重降幅有限，且由于机体代谢适应的机制，难以维持减重成果^8,9（图2左）。代谢手术是目前最有效的减重方法，但代谢手术为有创治疗，且需要长期随访，治疗可及性和患者接受度不理想。因此用药物进行减重，并达到代谢手术减重效果成为减重药物的研发愿景（图2右）。

图2. 鉴于单纯生活方式管理和代谢手术的局限性，达到代谢手术减重效果是减重药物的研发愿景

机遇与挑战

对体重调节机制的认识加深推动了减重药物的研发进程。神经内分泌系统通过调控食欲和能量代谢平衡，在体重调控中发挥重要作用。

进食后，胃肠道、肝脏、胰腺或脂肪组织分泌各种食欲调节激素，与胃腔扩张信号一起，通过胃迷走神经的传入纤维，投射到脑干孤束核（NTS），或通过血液循环，到达下丘脑或脑干极后区。同时，下丘脑神经元也受到来自脑干的饱食和饥饿信号的影响。上述外周信号在下丘脑和脑干整合后，激活与能量代谢有关的高级神经中枢（中边缘享乐系统和前额叶皮质），最终结果是食欲和进食行为的改变，以及能量消耗的调节（图3）¹⁰。

图3.神经中枢整合外周激素进行稳态进食和享乐进食调控（ARC, 弓状核; CCK, 缩胆囊素; DMH, 背内侧下丘脑; DMV, 迷走神经背侧运动核; LH, 外侧下丘脑; LPBN, 臂旁外侧核; NTS, 孤束核; PVN, 室旁核; VMH, 腹内侧下丘脑; VTA, 腹侧被盖区; REE, 静息能量消耗; TEF, 食物热效应; PA, 运动耗能; CCK, 缩胆囊素; PYY, 肽YY; OXM; 胃泌酸调节素; GLP-1, 胰高血糖素样肽-1; GCG, 胰高血糖素）

下丘脑的阿片黑皮质素系统是调节稳态进食的总开关，一级神经元位于弓状核，包括传递饥饿信号的NPY/AgRP神经元和传递饱食信号的POMC/CART神经元，通过分别对室旁核二级神经元的作用增强食欲或饱腹感。例如，饥饿信号可激活传递饥饿信号的NPY/AgRP神经元以增加饥饿感；相反，GLP-1等饱食肽通过激活POMC/CART神经元，抑制NPY/AgRP神经元以增强饱腹感（图4）¹¹。

图4.稳态进食的神经内分泌调节（AgRP, 刺鼠相关肽，AgRP神经元因共同表达神经肽Y(NPY)，称为NPY/AgRP神经元; POMC, 阿片黑皮素原，POMC神经元因可共同表达可卡因及安非他明调节转录物(CART)，称为POMC/CART神经元; MC4R, 黑皮质素4受体; α-MSH, α-黑素细胞刺激素; Y1/Y5R, 神经肽Y1/Y5受体; PYY, 肽YY; PP, 胰多肽; OXM; 胃泌酸调节素; GLP-1, 胰高血糖素样肽-1）

除进食后的外周信号外，当看到或闻到一种喜欢的食物可能会让人突然产生吃东西的冲动，而几口美味的食物可能会让人产生吃得更多的冲动。这种“想吃”和“喜欢吃”源于大脑享乐途径的调节。其主要核团位于伏隔核、腹侧苍白球和脑干臂旁核，通过阿片类、大麻素、多巴胺、食欲素、GABA等神经化学信号形成皮层下网络（图5）¹²。

图5. 享乐进食的神经内分泌调节（VAT, 腹侧被盖区; GABA, γ-氨基丁酸; 图中红色表示增强“喜欢吃”信号，蓝色表示抑制“喜欢吃”信号，绿色表示增强“想吃”信号）

另外，神经内分泌系统还介导能量消耗的调节。下丘脑调节交感神经系统激活，释放去甲肾上腺素，与棕色脂肪和米色脂肪细胞上的β3-肾上腺素受体结合，启动甘油三酯水解和蛋白激酶A（PKA）激活的级联信号，增强UCP1（解偶联蛋白1）基因转录，促进脂肪酸分解产热（图6）¹³。

图6. 产热调节机制（UCP1, 解偶联蛋白1; cAMP, 环磷酸腺苷; PKA, 蛋白激酶A; CREB, cAMP反应元件结合蛋白; PGC-1α, PPARγ辅激活因子1α; RXR, 维甲酸X受体; PPAR,过氧化物酶体增殖物激活受体; HSL,激素敏感型甘油三酯脂肪酶; RAR, 维甲酸受体; RARE,RAR响应元件; RXR, 维甲酸X受体; LXR, 肝X受体; LXRE, 肝X受体响应元件; VDR, 维生素D受体; VDRE, 维生素D受体响应元件; ER, 雌激素受体）

虽然对体重调节机制有了更深入的了解，但是，减重药物的研发实现从临床前模型到临床研究转化，仍有诸多挑战¹⁴。首先，肥胖是一种异质性疾病，遗传、表观遗传和环境风险因素等均可影响个体对药物的反应；其次，精密的神经内分泌食欲控制系统本身就是持续减重的重要障碍；再次，动物模型不能完全预测靶药物在人体中的治疗反应。最后，最重要的，药品临床安全性问题。上世纪多款减重药物因安全问题退出市场（图7）。

图7. 上世纪多种减重药物因安全问题退出市场

目前减重药物在上市前评估中，除了减重幅度是否达标外，对心血管安全性评估也是新药审批时，监管机构考量的主要因素（具体请参考2021.3.25发布文章：糖尿病学术前沿-问君能有几多愁，恰似千钧重负在心头——聚焦肥胖人群的心血管结局研究）。

已于FDA和EMA获批减重适应症的司美格鲁肽2.4mg正在进行全球多中心的CVOT研究——SELECT研究，评估司美格鲁肽2.4mg与安慰剂相比，在心血管二级预防的标准治疗基础上，对患有心血管疾病的超重/肥胖且无糖尿病的受试者心血管结局的影响。研究预期于2023年9月结束¹⁵（图8）。（当前，司美格鲁肽在中国尚无减重适应症，临床使用请参考中国说明书）

图8.司美格鲁肽2.4mg心血管安全性研究SELECT研究的研究设计

新靶点，新未来

• 胰淀素

胰淀素被FDA批准用于降糖治疗，除能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素应答从而调节餐后血糖外，还可抑制食欲、增加饱腹感、减少能量摄入，以及抑制胃酸分泌，延缓胃排空。Cagrilintide是一种人胰淀素类似物，同源性84%，半衰期180小时，每周1次皮下注射。（目前该药物已完成II期临床研究）

• 肠促胰素
  

GLP-1通过多重作用对体重发挥调节作用（图9），目前全球研发了多款基于肠促胰素的单受体/多受体激动剂。

图9. GLP-1体重调节的多重生理作用

利拉鲁肽3.0mg是全球首个获批用于治疗肥胖的GLP-1RA。作为减重药物，对不伴糖尿病的超重/肥胖受试者，体重降幅可达8%，且显著降低糖尿病前期进展为T2DM的风险达79%^17,18；在极低热量饮食+增加体力活动体重下降6%后加用利拉鲁肽3.0mg，体重可进一步下降6.2%¹⁹（图10）。（利拉鲁肽在中国无减重适应症，临床使用请参考中国说明书）

图10. 利拉鲁肽3.0mg减重治疗3期临床研究体重降幅

STEP系列研究是评价司美格鲁肽2.4 mg用于减重疗效的全球3期临床研究，共计15项，拟纳入8000名受试者。目前公布的结果显示，司美格鲁肽2.4mg的体重降幅最高达18.2%^20-24，且具有良好的耐受性，主要不良反应为一过性轻至中度胃肠道反应（图11）。（当前，司美格鲁肽在中国尚无减重适应症，临床使用请参考中国说明书）

图11. 司美格鲁肽2.4mg减重治疗3期临床研究体重降幅

CagriSema是司美格鲁肽与Cagrilintide的复合制剂。在一项随机、双盲、单中心I期临床研究中，纳入96名BMI28-39.9kg/m²的健康成人受试者，随机接受不同剂量Cagrilintide+司美格鲁肽2.4mg OW及安慰剂+司美格鲁肽2.4mg OW，结果显示Cagrilintide与司美格鲁肽联合治疗安全性和耐受性良好，最大体重降幅17.1%²⁵（图12）。拟开展全球多中心3期临床研究，进一步探讨CagriSema减重治疗的有效性和安全性。

图12. 不同剂量CagriSema与安慰剂相比体重降幅

另外，司美格鲁肽片剂和GLP-1/GIP双受体激动剂Tirzepatide正在进行减重疗效及安全性的3期临床研究^26,27。

• 瘦素

补充瘦素对先天性瘦素缺乏症患者有效，但对常见的多基因肥胖，瘦素对体重影响很小（肥胖者瘦素水平高，剂量-反应曲线相对平坦）（图14左）²⁸。Setmelanotide是一款针对基因缺陷进行治疗的减重药物，可选择性激活MC4R及MC3R、MC1R，于2020年获FDA批准用于治疗POMC缺乏症、PCSK1缺乏症和瘦素受体缺乏症患者。（图14右）²⁹。

• 其他

潜在减重治疗靶点药物尚需进一步研究以探索在人体中的疗效和安全性^30,31（图15）。

图15. 其他潜在治疗靶点药物研发的机制和前景

肥胖药物的研发，应了中国的谚语：道路是曲折的，前途是光明的。

参考文献

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