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和阿尔茨海默病有关,现在被发现还能促进癌转移,它还有多少“惊吓”是我们不知道的……

 zhzpig 2022-03-14

▎药明康德内容团队编辑  


黑色素瘤是极其致命的皮肤癌类型,但这种癌症还有一种奇怪的特性:它很喜欢向脑部转移,大约有40%的黑色素瘤会出现脑转移,这一比例在所有常见癌症类型中是非常高的。但是皮肤中的癌细胞怎么会往大脑中跑呢?

问题可能出在了阿尔茨海默病中经常提到的β-淀粉样蛋白中,根据《癌症发现》的一篇论文,β-淀粉样蛋白可以帮助黑色素瘤侵入大脑组织,最终让癌细胞在脑部定居发展。最直观的结果是,从大脑中获取的黑色素瘤中β-淀粉样蛋白的含量是其他转移区域的3倍。


一开始,研究团队就尝试将大脑中的黑色素瘤放置在体外进行培养,并且在很短的时间收获了癌细胞的蛋白质,分析结果显示这些培养样本中最醒目的就是β-淀粉样蛋白,这种分离培养可以确定这些蛋白不是来自大脑细胞。

但为什么黑色素瘤细胞会需要β-淀粉样蛋白呢?研究者首先推测的便是这种蛋白能够帮助其生存和发展,他们首先直接干扰了黑色素瘤中编码淀粉样前体蛋白(APP)的基因表达,APP可以在一些酶的帮助下变成β-淀粉样蛋白。结果这些改造过的癌细胞在被注入小鼠体内后就失去了往脑部迁徙的能力。

▲来自脑部的黑色素瘤在移植到小鼠体内后,仍然会有更强的脑转移能力(图片来源:参考资料[2])

从成像结果来看,一旦失去β-淀粉样蛋白,小鼠脑部基本上就见不着黑色素瘤的影子了。而除了无法转移,癌细胞大军的建立似乎也会受创。无法制造β-淀粉样蛋白之后,黑色素瘤的分裂和扩增变得更加困难,它们再也无法轻易地形成癌细胞团块,因为免疫系统对这些癌细胞会更加敏感,在隐患扎根之前就提前将它们清除掉了。

一旦黑色素瘤开始制造β-淀粉样蛋白并且进入大脑后,大脑里众多细胞都会受到影响,首先这些蛋白会明显改变星形胶质细胞的基因表达,这些细胞原本会分泌一些神经递质,调节神经元周围的微环境。但是接触到黑色素瘤之后,它们的行为会变得异常,开始分泌一些能够抑制免疫反应的蛋白,从而让癌细胞躲过追杀。

▲抑制β-淀粉蛋白合成后,黑色素瘤脑转移效率大大下降(图片来源:参考资料[2])

而大脑中承担免疫功能的小胶质细胞也会因为黑色素瘤分泌的β-淀粉蛋白而功能受损,小胶质细胞不会选择吞噬或者清除黑色素瘤。因此癌细胞直接或间接地让大脑里的免疫防线失灵,最终定居转移成功。

研究在肿瘤小鼠中使用了一种β分泌酶抑制剂LY2886721,可以抑制β-淀粉样蛋白合成过程,与对照相比,这些小鼠脑部黑色素瘤的大小减小了50%。“这项研究揭示了肿瘤分泌β-淀粉样蛋白在癌转移中的意外作用,并且我们有一种潜在的手段阻止它发生,”研究的主要作者Eva Hernando教授表示。

目前已经有许多研究研制出了降低β-淀粉样蛋白水平的药物,虽然这些药物对治疗阿尔茨海默病效果不佳,但很有可能可以用于预防黑色素瘤转移。研究团队计划未来先在动物中评估这些药物抑制肿瘤脑转移的作用。

参考资料:

[1] Skin cancer cells use Alzheimer's protein to sabotage brain's immune defenses. Retrieved Mar 11th, 2022 from /news/2022-03-skin-cancer-cells-alzheimer-protein.html

[2] Kevin Kleffman et al, Melanoma-secreted Amyloid Beta Suppresses Neuroinflammation and Promotes Brain Metastasis, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1006

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