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作者姓名：张勤建，颜建英 通讯作者：颜建英 作者单位：福建医科大学附属福建省妇幼保健院产科 基金项目：中央引导地方科技发展专项资金（2020L3019）；福建省卫生教育联合攻关计划项目（2019-WJ-04）；福建省科技创新联合资金项目资助（2020Y9134）  1 PPROM是多病因的临床综合征 足月妊娠分娩发动时发生一系列生理变化，包括子宫收缩力增强、子宫颈扩张和绒毛膜羊膜破裂；一些疾病发展过程通过激活分娩发动的某一个或多个环节，削弱胎膜抗拉强度导致绒毛膜羊膜破裂［2］。越来越多的证据表明，PPROM是一种多通路病理过程的综合征，诊疗上需要考虑具体病因，不应该简单视为一种单一疾病进行无区别的管理［3］。PPROM多病因、多通路发病机制的概念强调了病因的早识别与针对性管理，对治疗向预防疾病策略的转变具有重要意义。 PPROM主要病因分为胎盘深部浸润缺陷、微生物感染、子宫颈机能不全及宫腔压力增加等，其中亚临床宫内感染和近子宫颈内口处胎膜的局部炎症反应可能是PPROM的主要原因［4］。不同妊娠时期发生的PPROM的病因可能存在不同，如晚期难免流产或妊娠中期发生的PPROM主要原因可能为子宫颈机能不全，妊娠中、晚期者可能多合并慢性感染相关炎症反应，而近足月期者可能与宫腔压力增加如双胎妊娠等相关，临床上应该根据这些特点，排查相应危险因素，从而改进预防措施。 2 胎盘深部浸润缺陷 子宫肌层螺旋动脉生理转化失败，可能发展为胎盘深部浸润缺陷，表现为胎盘血管面积及管径减小，血流受限，导致一系列胎盘源性的妊娠相关并发症，如子痫前期（preclampsia，PE）、小于胎龄儿、早产、PPROM、晚期自然流产和胎盘早剥等，通常也被称为“大产科综合征（the great obstetrical syndromes，GOS）”［5］。胎盘病理研究显示，可观察到约59%足月分娩患者、29%PPROM患者和仅4.3%PE患者子宫肌层完全转化的螺旋动脉。因此，PPROM患者子宫肌层螺旋动脉生理转化失败的频率明显高于足月人群，提示PPROM可能也存在胎盘深部浸润缺陷的病理生理基础。 因此，从预防角度而言，可借鉴PE的预测和预防管理经验以推进PPROM乃至GOS的防治工作。例如1项2020年发表的“小剂量阿司匹林预防单胎初产妇早产：随机、双盲、安慰剂对照试验研究”中共纳入11 976例初产妇，实验组于妊娠6～14周开始每日服用安慰剂或低剂量阿司匹林（81 mg/d），研究显示，比较服用低剂量阿司匹林组和安慰剂组的早产发生率、围产儿死亡率、妊娠丢失（妊娠16周后胎死宫内和出生后7 d内新生儿死亡）、妊娠34周前的PPROM以及合并妊娠期高血压疾病且34周前分娩的发生率均明显降低［6］。虽然从目前的PE防控工作中可能有助于减少GOS的发生，从而获得防治PPROM的潜在获益，但是认识到疾病多病因机制，更需要重视PPROM多病因相关危险因素的排查与管理，而不能以偏概全，仅局限于单一致病因素的预防。 3 微生物感染或炎症反应 约1/4早产患者合并绒毛膜羊膜炎，其中主要为亚临床感染或炎症反应。进一步研究显示，羊水中分离的微生物与下生殖道的微生物种群相似，因此，阴道微生物上行感染是最常见感染方式［7］。微生物感染诱导产生炎症和趋化因子，阴道上皮细胞分泌细胞外基质蛋白酶诱导剂增多，促进降解子宫颈及胎膜中胶原蛋白和明胶等细胞外基质，增加胎膜脆性，导致PPROM。30%～50%PPROM患者羊膜腔内可以找到感染证据［8］。从生物进化角度而言，宫内感染情况下发生早产可以认为是母体的一种保护机制，通过排出受感染组织来维持生殖健康。临床资料显示，一旦发生PPROM，50%孕妇会在之后7d内分娩，可能因为随着发生胎膜早破，病原菌进入宫腔导致宫内感染，通过机体炎性反应激活前列腺素（PG）分泌和合成，引发子宫收缩诱导分娩发动。 约30%绒毛膜羊膜炎病例伴有胎儿宫内感染，可导致胎儿全身炎症反应，表现为多器官受累，增加新生儿远期并发症风险，如脑瘫和慢性呼吸系统疾病。因此，PPROM的新生儿严重并发症不仅与早产的分娩孕周相关，而且还叠加炎症反应的影响［9］。所以，建议PPROM发生后应第一时间使用抗生素，治疗急性绒毛膜羊膜炎或亚临床感染，防止亚临床感染进一步发展为严重感染；通过预防和治疗绒毛膜羊膜炎减少胎儿宫内感染、母体子宫内膜炎以及严重产褥感染风险［10-11］。 虽然阴道上行感染是主要感染途径，但目前证据并不支持通过治疗生殖道感染来预防发生PPROM或早产，因此，也不建议孕期常规筛查与检测生殖道病原体，仅在发生阴道炎症或出现早产和（或）PPROM征象时进行筛检［12］。对于有生殖道感染症状或无症状但有早产、流产史的高危孕妇，均应筛查生殖道感染情况，酌情治疗。而目前妊娠晚期常规筛查生殖道B族溶血性链球菌（GBS）的主要原因是基于减少发生新生儿及产褥感染情况。虽然GBS定植与PPROM的相关性仍不明确，但目前可以明确的是胎膜破裂是母胎GBS感染的高危因素，因此，推荐确诊PPROM后应第一时间完善阴道和肛周GBS和中段尿培养GBS，同时使用广谱抗生素预防感染［13］。此外，有研究发现羊水中存在与牙周病有关的病原菌，提示血行播散也可能发生绒毛膜羊膜炎，从而诱发PPROM和早产［14］。因此，围孕期女性应积极及早治疗牙周疾病，关注口腔健康在预防PPROM及早产中的作用，备孕期女性应保持良好的口腔卫生习惯，建议及时口腔检查，进行必要治疗包括清除局部牙周刺激因素、修复龋齿、拔除阻生牙以及残根、残冠等。 其他感染途径，如母胎垂直传播导致胎盘感染及炎症反应也是PPROM的可能原因。垂直传播病原体以病毒多见，很多病毒都可通过垂直传播方式由母体传染给胎（婴）儿，如风疹病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）等10余种病毒可通过胎盘感染胎儿，引起死胎、流产、早产或先天畸形。至于严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是否会损害胎盘，从而导致宫内垂直感染，目前有限的临床证据仍不一致，尚需更多研究进一步研究探讨［15］。既往有研究提示，孕妇感染SARS-CoV-2容易出现不良的母胎并发症，如自然流产、早产、胎儿生长受限等［16］。因此，应该鼓励产科医生和围产保健人员通过宣教和积极参与免疫接种过程来创造一种“免疫文化”，这也是预防病毒感染相关不良妊娠结局的重要措施。妊娠期免疫目的是通过预防暴发性疾病或通过被动免疫将保护性抗体从母体传递给胎儿，从而预防新生儿和母体并发症。产科医生和围产期保健人员在向孕妇提供有关疫苗信息和管理充足而安全的疫苗方面发挥着至关重要的作用，随访期间应评估和记录孕妇及新生儿的免疫状况，并提供咨询，提高疫苗接种的依从性。美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）建议所有孕妇可以在妊娠各个阶段、流感季前和流感季中接种1次灭活流感疫苗。 4 子宫颈机能不全 子宫颈机能不全（cervical incompetence，CIC）发生率约为1%，复发性中期妊娠流产中子宫颈机能不全发生率约为8%，也是PPROM重要原因，约占病因构成的20%～30%。临床特点为妊娠中期无痛性的子宫颈扩张，导致羊膜囊膨出和（或）胎膜破裂，最终导致晚期流产和早产［17］。CIC的病因仍不清楚，可能的致病因素大体可分为先天性及获得性，先天性因素主要包括先天性子宫颈解剖及组织结构的异常，如苗勒管发育畸形、子宫颈胶原蛋白缺乏等。获得性因素主要为子宫颈机械性损伤，如多次人流操作、分娩时子宫颈裂伤以及子宫颈锥切等手术治疗后。由于缺乏诊断金标准，通常依靠病史、临床检查或者超声发现的子宫颈管缩短或无痛性的子宫颈内口松弛、扩张诊断，CIC的诊断率仅为0.46%，漏诊率高且存在滞后性，往往在不良妊娠结局或者需要救援性子宫颈环扎时进行诊断。 实际上，CIC可以通过病史询问及超声筛查来早期识别、预防和治疗。既往晚期流产或早产、双胎妊娠、子宫颈手术病史及短妊娠间隔（前次妊娠结束距离下次妊娠开始的时间≤12个月）为常见的危险因素，需要加强进一步的筛查与监测，其中妊娠中期超声检查发现短子宫颈和既往妊娠中期自然流产或早产病史是两个最主要的危险因素。因此，对于此次妊娠为双胎、短妊娠间隔以及既往存在早产史等危险因素的患者，建议在妊娠16周前开始筛查并监测子宫颈管闭合线长度及内口扩张情况，有助于及早预测PPROM或早产。虽然目前经阴道筛查子宫颈管长度，仅适用于存在高危因素或者先兆早产症状的患者，暂不推荐对所有人群常规筛查子宫颈管长度，随着临床数据的积累，可能适用于全人群［18］。 虽然单纯短子宫颈并不能完全等同于子宫颈机能不全，妊娠中期出现短子宫颈的无症状孕妇经阴道给予孕酮，可降低妊娠＜33周的早产发生率（45%）；而既往存在自发性早产病史者，服用17-α-羟孕酮可降低妊娠＜37周的早产发生率（34%）。既往存在自发性早产且检查发现短子宫颈伴扩张者，子宫颈环扎术可降低妊娠＜35周的早产发生率（30%），并降低围产儿综合死亡率和患病率［19］。通过筛查妊娠中期子宫颈管长度联合使用孕酮能够降低因CIC导致的PPROM的发生率，将防控策略从被动治疗向积极预防推进。一项纳入161例妊娠前后经腹子宫颈环扎术的病例对照研究显示，孕前子宫颈环扎的效果更好，有效率90% vs. 74%［20］。因此，对于既往反复孕中期PPROM或存在自然流产病史者，应该将CIC的诊断推进到孕前，以病史为指征，争取在非孕期或者孕早期实施高位子宫颈环扎术，能够进一步提高子宫颈环扎手术的成功率，降低因CIC导致PPROM。 5 宫腔压力增加 非人灵长类动物的实验研究显示，向放置于羊膜腔内的气球充气，增加宫腔压力可刺激母体升高血浆白细胞介素（IL）-1b、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-8和IL-6浓度，导致子宫收缩、PPROM和早产。宫腔压力增加最常见为多胎妊娠，其他的原因包括羊水过多、胎膜受力不均等。过去几十年，由于诱导排卵药物、超促排卵药物以及体外受精（in vitro fertilization，IVF）等辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的运用增加，多胎妊娠率显著升高（比自然妊娠高10～20倍）。无论是否ART受孕，60%双胎妊娠将发生早产，增加发生PPROM的风险。此外，无论是否结局为多胎妊娠，ART本身为早产的高危因素，通过ART受孕女性往往为高龄人群，且多存在潜在影响生殖健康的情况：如慢性盆腔炎、自身免疫疾病及心理压力或遗传因素等，增加发生PPROM的风险［21］。因此，应该注意治疗引起不孕症的原发疾病，倡导健康生活习惯，指导科学备孕，缓解孕前和孕期焦虑情绪。把握ART适应证，规范ART操作，减少发生ART相关PPROM。 减少双胎妊娠及避免高序多胎妊娠又能保证移植成功率最有效的方法是选择性单胚胎移植（elective single embryo transfer，eSET）技术，指在至少有2个可移植优质胚胎时，选择移植1个，适用于年龄＜35岁、有超过1个优质胚胎可供移植、处于第1或第2个IVF周期的患者［22］。我国2018年发布的《关于胚胎移植数目的中国专家共识》建议对于不适宜双胎妊娠者，第1次移植或经胚胎植入前遗传学诊断/筛查获得可移植胚胎者，实施单胚胎移植［23］。《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》推荐，对于预后情况良好的35～37岁女性，建议选择性单胚胎移植，以降低多胎妊娠率和母胎并发症发生率［24］。通过限制IVF助孕过程中移植的胚胎数量可以提高单胎妊娠比例，减少PPROM及早产的发生。 若为高序多胎，建议适时考虑使用减胎术。研究显示，从三胎减为双胎，与继续三胎妊娠相比，妊娠丢失、妊娠期并发症、早产、低出生体重儿、剖宫产和新生儿死亡的发生率下降，与自然受孕的双胎妊娠相似。而羊水过多或者胎膜受力不均通常作为诱因而不是直接原因。 只有认识并重视PPROM多病因，才能对因处理，诊疗上“有的放矢”地管理，从而将PPROM诊疗重点从被动救治与防治严重并发症向提早识别病因并采取积极主动预防措施转变。 因此，PPROM诊疗策略的优化是建立在对病因及发病机制更深入理解的基础上，需要进一步的研究阐明每种病因的具体机制，探索不同病因特定生物标志物的识别，以优化相应治疗、干预措施。 参考文献（略） |
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来自： 芦苇漫漫 > 《早产、流产、过期产》
