|
图片来源：CC0 Public Domain 【1】PLoS Biol：突破！开发出首个遗传性朊病毒疾病全人类小鼠模型！ doi：10.1371/journal.pbio.3000725 人类朊病毒病包括克雅氏病（CJD）和格斯特曼氏综合征（GSS），近日，一项刊登在国际杂志PLoS Biology上的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们报道了他们对人类朊病毒小鼠模型的研究成果，文章中，他们发现，与病毒相关的可传播的朊病毒蛋白装配的自发形成或许仅会在携带人类朊病毒蛋白的小鼠体内进行。 朊病毒疾病是由朊病毒蛋白的错误折叠和细胞间的传递，进而诱发受体细胞的错误折叠所致，这种疾病的一个显著特征是，不同的突变所引发的疾病具有明显不同的临床表现，在研究这些疾病时，分析不同的疾病特异性毒株对于理解朊病毒疾病的传播和病理学机制至关重要。朊病毒疾病主要是通过引入编码朊病毒蛋白且携带致病突变的基因在小鼠机体中进行模拟的，此前研究中，研究人员并没有直接在人类朊病毒蛋白基因上进行致病突变的研究，而是将等效的基因引入到小鼠的朊病毒蛋白基因中，这种并发症就会导致一种错误折叠蛋白的形成和传播，而这是在人类疾病中并未发现的，从而就限制了科学家们对人类朊病毒疾病的理解。 【2】Nature子刊：中国科学家解析朊病毒蛋白淀粉样纤维冷冻电镜结构 doi：10.1038/s41594-020-0441-5 近日，一项刊登在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology的研究报告中，来自中国武汉大学等机构的研究人员首次在原子水平上解析了全长朊病毒蛋白纤维的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了细胞型朊蛋白向病理型朊病毒蛋白结构转变的分子机制，为发展新的基于朊病毒蛋白纤维结构的prion疾病治疗药物奠定了基础，这项研究工作得到了国家自然科学基金委和科技部的资助。 传染性海绵状脑病（TSE）或prion疾病是一类致死的神经退行性疾病，由朊病毒蛋白（PrP）在体内发生错误折叠而引起，影响包括人在内的多种哺乳动物。朊病毒蛋白由宿主基因PRNP编码，正确折叠的蛋白质不仅没有致病性和感染性，还具有重要的生理功能；其错误折叠后则会转变为具有感染性的朊病毒(prions)，能够使许多哺乳动物患病，给人类健康带来了重大威胁。 doi：10.1038/s41594-020-0416-6 近日，麻省大学阿默斯特分校自然科学学院院长，生物化学和分子生物学教授Tricia Serio发表在《Nature Structural and Molecular Biology》杂志上的新论文中，报道了朊病毒抵抗治疗的内在机制。“晶核”是当病毒彼此附着并改变形状时形成的分子簇。 Serio指出：“一旦发生这种变化，它就会形成一个非常稳定的聚集体，不可能通过正常手段使其失活。”朊病毒是一种不常见的病原体，一种没有核酸的蛋白质。该疾病最早1800年代被发现，主要感染绵羊，牛以及人类，导致疯牛病，瘙痒病，克雅氏病，致命的家族性失眠症等等。 数十年来，人们已经知道蛋白（PrP）的错误折叠是疾病发生过程中的关键部分。在这些疾病中，蛋白质会错误折叠成致病的结构。正常情况下，哺乳动物体内存在的质量控？？制系统会使用“伴侣”分子对折叠错误做出反应，这些分子会寻找错误折叠并尝试重新折叠并纠正错误。 doi：10.1080/19336896.2019.1670928 朊病毒病（prion disease）是在人与人之间以及不同物种之间传播的神经退行性的蛋白错误折叠疾病。朊病毒病具有可传播性和可重复的病程，因此它们很容易在小鼠中建模。死亡发生在一个较小而稳定的时间框架内，因此通过治疗手段延长寿命是可以证明的。这类疾病对治疗具有很高的抵抗力，很少有化合物能延长小鼠的寿命到可以考虑进行人体临床试验的程度。这促使人们在寻找有效治疗方法时考虑采用新方法。 许多潜在的治疗性化合物靶向具有复制能力的错误折叠蛋白：朊病毒。 在一项新的研究中，Abdulrahman及其同事猜测联合治疗可用于协同性靶向朊病毒病的不同方面。他们的目标是使用纤维素醚类化合物靶向朊病毒本身，并使用激活自噬活性的PDK1抑制剂---AR12或雷帕霉素---靶向降解朊病毒的自噬途径。当单独给药时，这两种类型的化合物都显示出有望延长小鼠的寿命。但是，联合疗法未能带来任何额外的优势。接受这两种类型化合物治疗的小鼠与接受单种化合物治疗的小鼠同时死亡。在进一步研究中，他们发现纤维素醚类化合物抑制了AR12和雷帕霉素的自噬活性。结果，似乎只有纤维素醚类化合物的好处在小鼠身上显现出来。 【5】Science子刊：阿尔茨海默病其实是一种双朊病毒疾病 doi：10.1126/scitranslmed.aat8462 在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现对阿尔茨海默病病理学至关重要的两种蛋白作为朊病毒（prion）---结构异常的蛋白通过迫使正常蛋白呈现相同的错误折叠形状而像传染病一样在组织中传播---发挥作用。利用新的实验室测试方法，他们能够检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后大脑组织中β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的特定自我增殖的朊病毒形式。一项引人注目的发现是这些朊病毒在人类大脑样本中的较高水平与这种疾病的早期发病形式和死亡年龄越早密切相关。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。 阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中称为淀粉样蛋白斑和tau缠结物的有毒蛋白聚集物的存在，伴有认知衰退和痴呆。但是通过清除这些毒性蛋白聚集物来治疗这种疾病的尝试并未取得成功。这项新的研究提供的关于活跃的Aβ和tau朊病毒能够促进这种疾病产生的新证据可能导致人们探究直接靶向朊病毒的新疗法。
图片来源：Prusiner lab/UCSF Institute for Neurodegenerative Diseases doi：10.1038/s41467-018-08130-9 朊病毒可感染人和动物，导致人类克雅氏病（CJD），牛的疯牛病和麋鹿和鹿的慢性消耗性疾病的发生。这种具备传染性，错误折叠的蛋白质颗粒通常不会被检测到，但是因为它们会破坏脑组织，导致记忆丧失，活动性问题，最终导致死亡。朊病毒的临床前检测十分困难，但新的研究表明，在神经系统症状出现之前，能够在皮肤样本检测到早期朊病毒的迹象。 在Nature Communications上发表的一项开创性的研究中，作者等人成功地使用了两种方法来检测从接种的啮齿动物中采集的皮肤样本中的朊病毒。该研究提供了第一个概念验证证据，即在临床症状出现之前，可以使用易于获取的皮肤样本来检测朊病毒病。在这项新研究中，Zou及其同事早在感染后两周就成功检测到啮齿动物皮肤样本中的朊病毒。他们还在未接种的啮齿动物的皮肤中检测到朊病毒，这些啮齿动物与接种的笼养配偶一起饲养，证明鳕鱼传播可以在同居的啮齿动物之间发生。 【7】PLoS Pathog：朊病毒或会通过神经入侵的方式扩散到大脑中 doi：10.1371/journal.ppat.1007424 近日，一项刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中，来自苏黎世大学医院的科学家们通过研究发现，朊病毒向大脑的扩散或许并不会通过直接跨越血脑屏障传播的方式发生，文章中，研究者揭示了朊病毒进入大脑机制，相关研究或为后期开发抑制神经变性的新型疗法提供思路。 朊病毒病和传播性海绵状脑病（TSEs）是由朊病毒修饰所引发的无法治愈的大脑疾病，朊病毒能通过污染的食物、外科器械和血液进行传播，朊病毒的传播会在人类中引发库鲁病的流行，在牛中引发牛海绵状脑病的发生，进而在人类中引发克雅氏病。此外，注射被朊病毒污染的激素也会引发传播性海绵状脑病，为了开发出能药物来有效抑制污染食物或医疗器械暴露后朊病毒向大脑中的扩散，研究人员就需要了解朊病毒如何从原始位点进入大脑中。 【8】Nat Commun：重磅！科学家在原子水平下成功解析诱发朊病毒病关键蛋白的特殊结构 doi：10.1038/s41467-017-00794-z 最近，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自俄亥俄州立大学(The Ohio State University)的研究人员对一种能诱发人类出现遗传退行性大脑疾病的特殊蛋白进行了研究，结果发现，人类、小鼠及仓鼠机体中拥有几乎完全相同氨基酸序列的蛋白质实际上在原子水平下会表现出不同的三维结构。 这种蛋白质会引发家族性脑淀粉样血管病（CAA），而这项研究中研究人员首次在三种不同物种中检测了这种特殊蛋白的结构。研究者Christopher Jaroniec表示，这项研究强调了一个事实，即单一氨基酸的微小改变会诱发蛋白家族中不同蛋白的结构和功能之间出现深远的差异。这些蛋白质的结构和传递特性会出现一些大规模的差异，而这似乎是由一系列碳原子和氢原子位置上发生的一些看似微不足道的差异所引起的。 【9】Science PNAS：重大突破！科学家首次在细菌中发现朊病毒样蛋白 doi：10.1073/pnas.1604478113 doi：10.1126/science.aai7776 朊病毒（Prions）是一种被认为能够引发诸如疯牛病等大脑退行性疾病的感染性因子，如今研究人员在细菌中或许也发现了朊病毒的踪迹。肉毒杆菌是一种能够诱发中毒的细菌，研究者发现，当肉毒杆菌中的一部分蛋白插入到酵母和大肠杆菌的细胞中时，该蛋白的行为类似于朊病毒，相关研究发表于Science杂志上。 朊病毒由蛋白质生成，其能够以多种结构上不同的方式进行折叠，朊病毒蛋白往往能够将正常形式转化成为朊病毒形式来维持一种传染性的方式，20世纪80年代当科学家们对名为传染性海绵状脑病的致死性大脑障碍进行研究时发现了朊病毒的存在，从那时候开始，科学家们就在哺乳动物、植物、线虫、植物以及真菌中都发现了错误折叠的蛋白质，同时研究者还发现，并不是所有的朊病毒都会对宿主有害。但截止到目前为止，研究者仅在真核生物的细胞中发现了朊病毒。 在最新的研究中，研究人员利用能够识别酵母细胞中产生朊病毒蛋白的软件对大约6万个细菌基因组进行了分析，最后他们发现了一种细菌分泌性的蛋白—Rho，在诸如肉毒杆菌和大肠杆菌等很多细菌中，Rho都是一种基因表达的主要调节子，因此该蛋白能够控制许多基因的活性。 【10】Nature：30年来首次揭示出朊病毒蛋白对神经系统的影响 doi：10.1038/nature19312 当朊病毒蛋白突变后，其就会诱发疯牛病和克雅氏病，尽管这种蛋白在所有有机体中都存在，但研究者却对其功能并不清楚；近日刊登在国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自苏黎世大学等处的研究人员通过研究发现，偶联特殊受体的朊病毒蛋白对于机体神经健康非常关键，相关研究或为开发治疗慢性神经性疾病的新型疗法提供思路。 从1985年朊病毒基因被发现以来，朊病毒的角色及其对神经元细胞的生物学影响一直是个谜，研究者Adriano Aguzzi教授指出，如今我们清晰揭示了朊病毒蛋白质的精细功能，当其同特殊受体结合时对于机体神经的长期完整性非常重要。朊病毒是一种非常危险的“病原体”，其会诱发人类和动物出现致死性的大脑退化，20世纪90年代，朊病毒引发的疾病主要以俗称为疯牛病的牛海绵状脑病（BSE，bovine spongiform encephalopathy）的形式来流行；在人类中朊病毒会引发克雅氏病以及其它致死性的神经性障碍；同时我们知道，感染性的朊病毒是由位于神经元细胞膜上名为PrPC的正常朊病毒蛋白的折叠缺失形式组成，感染性的朊病毒一般通过“绑架”PrPC并将其转化为感染性的粒子来进行扩增。（生物谷Bioon.com）
|
|
|
