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mCRC的临床治疗需求远未得到满足，研究显示ERBB2作为mCRC的治疗靶点极具前景。这篇综述介绍了ERBB2+CRC的诊断与特征，着重阐述了针对ERBB2的靶向治疗，包括曲妥珠单抗联合TKIs、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、ADCs以及靶向ERBB2的新药。
引言 根据2020年数据统计，结直肠癌（CRC）是第三大常见癌症，所致癌症相关死亡位列全球第二。采用目前标准治疗，转移性CRC（mCRC）的中位总生存（OS）约30个月。靶向罕见分子标志物治疗，如BRAF、神经营养性酪氨酸受体激酶、错配修复缺陷/微卫星不稳定和高肿瘤突变负荷，可进一步改善mCRC生存。 ERBB（既往称为HER）蛋白可促进肿瘤发生相关的细胞过程，如细胞迁移、生长、粘附和分化。表皮生长因子受体（EGFR，也称为ERBB1）是mCRC的致癌靶点，涉及抗EGFR的治疗药物有西妥昔单抗和帕尼单抗，但KRAS和NRAS突变与mCRC抗EGFR治疗原发耐药相关，因此RAS突变者不推荐抗EGFR治疗。更重要的是，抗EGFR治疗并非对所有RAS野生型肿瘤有效，BRAF突变、EGFR胞外结构域突变和MET扩增均与抗EGFR耐药相关。最近发现ERBB2也是可靶向的标志物，亦与抗EGFR耐药相关，目前尚无mCRC的抗ERBB2靶向治疗获批，但有研究表明靶向ERBB2在mCRC治疗中具有研究价值，NCCN指南也将几种靶向ERBB2治疗纳入mCRC治疗中。 蛋白ERBB2（既往称为HER2）由基因ERBB2编码，属于受体酪氨酸激酶ERBB家族，该家族还包括ERBB1（或EGFR）、ERBB3和ERBB4。所有ERBB受体均由胞外结构域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。EGFR、ERBB3和ERBB4受体通过配体与胞外结构域结合激活，受体构象改变并二聚化。ERBB3受体通过二聚化传导信号，EGFR和ERBB4通过与配体结合导致转磷酸化和后续下游信号传导。 ERBB2蛋白并无已知配体，但它是其他ERBB家族受体的首选二聚化伙伴。ERBB2同源二聚化或异二聚化导致多个信号级联激活，致细胞增殖、凋亡抑制和转移。ERBB2基因扩增见于乳腺癌、食管癌和CRC，导致ERBB2过表达，信号通路结构性激活，细胞增殖调节异常。RNA干扰敲除ERBB2可抑制人CRC细胞系集落形成，减少细胞迁移，这表明ERBB2是ERBB2+mCRC很有前途的治疗靶点。 ERBB2+CRC特征 起源于右半、左半及直肠的肠癌具有不同的基因图谱。有证据表明，ERBB2过表达CRC主要位于左半结肠或直肠。1730例CRC的回顾性分析发现，从右半到左半结肠再到直肠，ERBB2扩增/过表达率越来越高，提示CRC基因组改变在结直肠分布呈连续性变化。 除与原发肿瘤部位相关外，ERBB2扩增还可能影响转移部位。中枢神经系统（CNS）转移与ERBB2+乳腺癌密切相关；ERBB2+胃或胃食管交界癌CNS转移风险高于ERBB2阴性肿瘤；ERBB2扩增CRC也与CNS转移发生率增加相关；还有1项研究表明ERBB2+CRC具有易卵巢转移倾向。 约14%病例存在原发和转移肿瘤ERBB2过表达不一致，如何有效治疗异质性转移瘤值得关注。同时也表明，即使原发CRC ERBB2阴性，CRC转移灶也应进行生物标志物检测。此外还发现，在抗ERBB2治疗压力下，ERBB2+mCRC肿瘤细胞动态演变，导致继发耐药。因此在设计和实施mCRC临床研究时，应考虑ERBB2生物标志物的不一致性和治疗期间的变化。 诊断ERBB2+CRC CRC的基因组和转录组具有异质性。CRC亚型联盟基于6个独立CRC分类系统建立了共识分子亚型（CMS：CMS1、CMS2、CMS3和CMS4），CMS亚型涉及了肿瘤基因组改变，37%病例为典型亚型CMS2，有显著的WNT和MYC信号激活，与左半肿瘤相关，ERBB2扩增最常见于CMS2 CRC，临床前研究中CMS2亚型可预测ERBB2抑制的治疗反应。 癌症基因组图谱项目确认了CRC中显著改变的24个基因，包括抑癌基因APC、TP53和SMAD4失活，癌基因PIK3CA和KRAS激活。该研究发现4%肿瘤（位于17q21.1）含有一个ERBB2基因扩增子。其他研究表明，ERBB2扩增在KRAS/NRAS/BRAF野生型肿瘤中富集（2.1%-5.4% ），KRAS/NRAS/BRAF突变肿瘤中不常见（0.2%-1.4%）。 除扩增外，包括CRC在内的几种肿瘤还存在与激酶活性增加相关的ERBB2突变。mCRC的ERBB2突变与抗EGFR治疗反应较差相关，可能与抗ERBB2药物治疗有效相关，CRC中ERBB2扩增可与ERBB2突变同时发生。癌症基因组图谱项目中，6%非超突变肿瘤和13%超突变肿瘤存在ERBB2突变，并与MAP激酶途径信号增加相关，最终导致细胞增殖和生存。对I-IV期CRC的回顾性分析发现，5%患者有ERBB2突变，11%同时有ERBB2扩增。此外，ERBB2突变更可能与BRAF和PIK3CA突变同时发生，表明ERBB2通路并不是ERBB2突变肿瘤的唯一通路，有效治疗策略可能需要同时靶向磷酸肌醇3-激酶或MAP激酶信号通路。 目前已建立检测ERBB2扩增的方案，诊断ERBB2+乳腺癌和胃癌的标准方法包括免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH），当IHC评估ERBB2过表达结果不明确时，必须进行FIS检测。评估乳腺癌和胃癌的ERBB2+标准经修改后用于ERBB2+CRC的诊断，即HERACLES诊断标准（已经验证），该标准保留0-3的IHC染色评分，但修改了染色程度阈值以适应CRC肿瘤组织特征，使得IHC评估的蛋白表达和FISH评估的基因扩增的相关性较既往标准得以改善。 二代测序（NGS）可同时检测多个生物标志物，有效识别包括ERBB2扩增在内的多种基因组改变，而IHC或FISH针对的只是单个生物标志物。一项研究对102例CRC进行ERBB2扩增检测，IHC和NGS识别ERBB2+的一致性为92%。临床研究中，Dumbrava等使用NGS评估各类癌症的ERBB2状态，3.6% mCRC有ERBB2扩增，ERBB2靶向治疗患者有更长OS，支持临床使用NGS确定可能获益于ERBB2靶向治疗的患者。 循环肿瘤DNA（ctDNA）是另一种识别ERBB2拷贝数的方法，该方法依赖分析技术特征和ctDNA脱落程度，安全便捷是其优点。一项研究对18例西妥昔单抗治疗的RAS野生型mCRC患者的血浆样本进行ctDNA分析，其中1例疾病进展后血液中检测到ERBB2扩增，活检证实西妥昔单抗治疗前原发病变中不存在ERBB2过表达。这表明ctDNA对EGFR抑制剂治疗期间mCRC耐药标志物的动态监测具有价值。总之，IHC、FISH、组织NGS和ctDNA联合检测对临床研究设计和治疗决策具有意义。 ERBB2+CRC的治疗 1. ERBB2靶向治疗 ERBB2（既往称为HER2）扩增在CRC中的预后价值目前存在争议。几项研究表明，与乳腺癌和胃癌相似，CRC中ERBB2扩增与更具侵袭性和更差预后相关性，但mCRC的抗ERBB2治疗需求尚得到满足。目前有几种抗ERBB2治疗方法，包括单抗、抗体-药物耦合物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但均未获批治疗mCRC。靶向ERBB2的单抗有曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，二者均能结合受体的胞外结构域抑制二聚化，促进抗体依赖细胞毒性效应。靶向ERBB2的ADCs（T-DM1和 T-Dxd）含有曲妥珠单抗，与微管抑制剂或拓扑异构酶抑制剂共价连接。当曲妥珠单抗与ERBB2结合后，ADC内化，连接子裂解，细胞毒荷载释放，导致细胞凋亡。TKIs有拉帕替尼、吡咯替尼、sapitinib、图卡替尼和奈拉替尼，均靶向抑制ERBB2受体胞内酪氨酸激酶结构域和磷酸化，减缓肿瘤细胞生长。 2. 曲妥珠单抗联合TKIs 临床研究正在评估多个ERBB2靶向药物治疗ERBB2+mCRC的疗效。一项2期研究评估了曲妥珠单抗+伊立替康治疗ERBB2+mCRC的疗效，虽其抗肿瘤活性令人鼓舞，但mCRC的低ERBB2过表达率限制了进一步研究。基于CRC异种移植模型的临床前研究结果，非随机开放式2期HERACLES-A研究将ERBB2作为mCRC的治疗靶点，难治性ERBB2+KRAS野生型mCRC接受曲妥珠单抗（4mg/kg负荷剂量，然后2mg/kg/周）+拉帕替尼（1000mg/日）治疗,客观缓解率（ORR）28%，中位无进展生存（PFS）4.7个月，中位OS为10.0个月，耐受性良好，多数不良事件（AE）为1或2级，初步分析显示较高ERBB2基因拷贝数与较高ORR和PFS相关。 有研究正在评估曲妥珠单抗与其他ERBB2 TKI联合治疗的疗效。多中心开放式单臂2期MOUNTAINEER研究正在评估ERBB2特异性新型TKI图卡替尼+曲妥珠单抗的疗效，RAS野生型ERBB2+mCRC（接受过化疗和抗EGFR抗体治疗）接受300mg 2次/日图卡替尼+标准剂量曲妥珠单抗治疗，中期数据显示23例可评估患者的ORR为52%，中位PFS为8.1个月，中位OS为18.7个月，耐受性良好，2例（8%）发生3级AEs（腹泻和高血压各1例），无4/5级AEs。基于此MOUNTAINEER研究进一步扩大以获得注册批准。 一项多中心2期研究的初步结果显示，ERBB2/EGFR特异性TKI吡咯替尼+曲妥珠单抗治疗ERBB2+mCRC，所有患者的ORR为27%，KRAS野生型者为50%，RAS野生型者为60%，最常见≥3级AEs是73%患者出现腹泻，64%和45%患者因腹泻中断和减少药量。 一项1b期研究采用泛ERBB-TKI奈拉替尼+西妥昔单抗治疗RAS/BRAF/PIK3CA野生型mCRC，无治疗反应，7/11例可评估患者疾病稳定，其中4例的原发肿瘤或招募活检证实存在ERBB2扩增。一项多中心、3队列、2期NSABP FC-11研究正在进行，拟比较曲妥珠单抗+奈拉替尼vs.西妥昔单抗+奈拉替尼治疗KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型ERBB2扩增mCRC的疗效。 3.帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗 有研究正在探索2种ERBB2单抗联合抑制ERBB2的疗效。2a期MyPathway篮子研究中，57例ERBB2+mCRC帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗的ORR为32%，中位PFS为2.9个月，KRAS野生型和突变型患者的ORR分别为40%和8%，表明KRAS状态与抗ERBB2治疗疗效相关。 2期TRIUMPH研究也是评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双重阻断ERBB2的疗效，mCRC经组织（IHC和/或FISH）或ctDNA（NGS）检测为RAS野生型ERBB2扩增。27例组织ERBB2+者的ORR为30%，25例ctDNA ERBB2+者的ORR为28%，中位PFS分别为4.0和3.1个月。探索性分析显示，ctDNA无RAS/BRAF/PIK3CA/ERBB2突变者较有突变者更可能出现治疗反应（ORR，组织阳性队列分别为44%和0%，ctDNA阳性队列分别为37%和0%）。 2期篮子研究TAPUR评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗接受过多线治疗的ERBB2过表达/扩增mCRC的疗效，ORR为14%，抗肿瘤活性并不显著，可能是因为纳入了RAS突变患者。 多中心随机2期SWOG研究（S1613）正在招募RAS/RAF野生型ERBB2+mCRC，旨在比较曲妥珠单抗+帕妥珠单抗与西妥昔单抗+伊立替康疗效，患者至少接受过一线治疗（不含抗EGFR或抗ERBB2治疗，允许使用伊立替康）。 4.靶向ERBB2的ADCs ADCs对ERBB2+mCRC显示出良好应用前景。根据既往曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗结果，单臂2期HERACLES-B研究评估了帕妥珠单抗+T-DM1的疗效，患者为RAS/BRAF野生型ERBB2+难治性mCRC，帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，然后420mg Q3W]）和T-DM1（3.6mg/kg Q3W）。ORR为10%，中位PFS为4.1个月。虽然ORR不符合研究主要终点，但PFS与曲妥珠单抗+拉帕替尼和帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗的PFS相当。此外，帕妥珠单抗+T-DM1安全性良好，因此具有潜在应用价值。 DESTINY-CRC01评估了T-DXd（trastuzumab Deruxtecan）治疗难治性RAS/BRAFV600E野生型ERBB2+mCRC的疗效。既往有研究显示T-Dxd对ERBB2低表达乳腺癌也具有治疗活性，为了探讨ERBB2表达与T-Dxd治疗mCRC疗效的关系，研究根据ERBB2扩增水平分为三组：IHC3+或IHC2+和ISH+（A组）；IHC2+和ISH阴性（B组）；IHC1+（C组）。所有患者T-Dxd 6.4mg/kg Q3W治疗直至疾病进展、毒性、撤出治疗或死亡。队列A的ORR为45.3%，IHC3+患者为57.5%，IHC2+/ISH+为7.7%，队列B或C无治疗反应。队列A的中位PFS为6.9个月，中位OS为15.5个月；队列B的中位PFS为2.1个月，中位OS为7.3个月；队列C的中位PFS为1.4个月，中位OS为7.7个月。65%患者发生≥3级AEs，15%因AEs停药，8例（9%）发生间质性肺病,2、3和5级分别为4例、1例和3例。 总之，HERACLES-B和DESTINY-CRC01的数据表明，ADCs是ERBB2+mCRC有前景的治疗选择。而且DESTINY-CRC01研究中30%患者接受过其他抗ERBB2治疗，表明ERBB2+mCRC序贯抗ERBB2治疗仍可能获益。 5.正在出现的抗ERBB2治疗 用于ERBB2+mCRC治疗的新的ERBB2单抗、TKIs和ADC正在研发中。Zanidatamab（ZW25）是双特异性抗体，可与ERBB2受体上的2个不同区域结合，较曲妥珠单抗可有效增加抗体结合密度，改善受体内化。Zanidatamab目前正在进行ERBB2+胃肠道癌症的1期和2期研究。另有研究正在评估新型TKIs治疗ERBB2+mCRC的疗效，包括图卡替尼、吡咯替尼和sapitinib。与图卡替尼的ERBB2特异性作用机制相反，sapitinib是泛ERBB TKI。A166和ZW49是针对ERBB2的新型ADCs ，A166的抗体与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列，有效荷载为duostatin-5，人类首个1期研究显示其安全性较好，<3.6mg/kg时无3级AEs。ZW49包括有效荷载auristatin和双抗体ZW25，对乳腺癌细胞系显示出初步疗效，在非人灵长类动物中表现出良好耐受性。目前这2种ADCs都正在进行包括ERBB2+mCRC在内的1期和/或2期临床研究。 Strickler JH, Yoshino T, Graham RP, Siena S, Bekaii-Saab T. Diagnosis and Treatment of ERBB2-Positive Metastatic Colorectal Cancer: A Review. JAMA Oncol.2022;10.1001/ jamaoncol.2021.8196. doi:10.1001/ jamaoncol.2021.8196 排版编辑：肿瘤资讯-Bree |
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