【3111】Trop-2未来已来 | 戈沙妥珠单抗全人群单药与联合治疗mUC探索，ASCO GU 速...

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尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）的发病率居全球恶性肿瘤的第10位^[1]，是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占膀胱恶性肿瘤的90%以上。而局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌的预后通常较差，5年总生存（OS）率约为15%^[2]。如何进一步提高临床疗效成为临床关注重点。2022年2月17日~19日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）盛大召开，领域内众多大咖共同分享研究最新进展，探讨泌尿生殖系统肿瘤的现状与未来。其中，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准UC相关适应证的Trop-2 ADC类药物戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）在此次大会上亦公布其联合治疗相关数据，结果令人欣喜。【肿瘤资讯】特别邀请北京大学肿瘤医院郭军教授聚焦转移性尿路上皮癌，分享该领域的研究历程及进展。

               

郭军 教授

主任医师、博士生导师

北京大学肿瘤医院 副院长     
中国临床肿瘤协会（CSCO） 副理事长兼秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会 主任委员
CSCO肾癌专家委员会 副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会 副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会 副主任委员

CSCO前列腺癌专委会 副主任委员

长期从事黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、前列腺癌等皮肤、泌尿生殖肿瘤的临床和转化医学研究，对于个体化靶向治疗和生物免疫靶向治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Blood，Annals of Oncol, Nat Commun, Clin Can Res 等重要SCI期刊，累计影响因子500余分，累计引用次数超过2000次。其中4篇文章被引入美国NCCN黑色素瘤、肾癌和头颈部肿瘤诊治指南（全国个人排名并列4），两次入选ASCO年会口头报告。曾获北京市科技进步奖二等奖，中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。

郭军教授采访视频

回顾mUC探索之路，ADC药物潜力无限

转移性尿路上皮癌（mUC）一直是临床治疗难点。既往治疗以化疗为主，一线铂类治疗的有效率可达40%以上；无法耐受铂类治疗的患者，往往采用非铂类化疗或PD-1治疗，临床有效率为20%~30%。二线治疗主要采用免疫治疗，若二线治疗失败，临床尝试使用抗体偶联药物（ADC）进行治疗，包括国产药物RC48，国外的EV（Enfortumab vedotin）、戈沙妥珠单抗等多个ADC药物均显示出不错的临床疗效。

目前，ADC药物已经成为mUC治疗的新星，并逐渐从三线治疗向一线治疗集中，特别是临床联合治疗中。在今年的ASCO GU中也有多个联合治疗的研究报道，闪烁出非常绚丽的光彩，如RC48联合Toripalimab、EV联合Pembrolizumab、戈沙妥珠单抗联合Pembrolizumab等研究报道让人眼前一亮。未来，ADC药物联合免疫治疗、化疗，或ADC药物间的联合将为UC治疗提供了新的选择，为提高临床疗效增添可能性。

聚焦ASCO GU，探索戈沙妥珠单抗最新数据

戈沙妥珠单抗应该说是继EV、RC48后又一非常大的新的亮点。今年ASCO GU公布了TROPHY-U-01研究队列3的数据。

TROPHY-U-01研究是一项国际、多中心、多队列、开放标签的Ⅱ期研究 (NCT03547973)（图1），旨在验证戈沙妥珠单抗在mUC的抗肿瘤活性，其中队列3主要探讨戈沙妥珠单抗联合Pembrolizumab治疗含铂化疗后进展的mUC患者的临床疗效。数据截止时，共入组41例可评价患者，中位随访5.8个月，中位至缓解时间为2.0个月，中位PFS为5.5个月，中位OS未达到^[3]。研究入组患者均化疗失败，之后联合治疗的客观缓解率（ORR）达到34%，可以说是较好的。且免疫检查点抑制剂治疗的PFS只有约2个月，所以说这个结果仍是不错，当然临床仍需要更多的实践探索。

图1. TROPHY-U-01研究设计

图2. TROPHY-U-01研究队列3结果

而作为Trop-2 ADC类药物的戈沙妥珠单抗具有以下优势：一、戈沙妥珠单抗是靶向Trop-2 ADC，而Trop-2在mUC中的表达率高达95%^[4]，而在正常组织中表达很低，因此，是mUC患者理想的抗肿瘤治疗靶点，不需要再进行检测以决定是否使用戈沙妥珠单抗；二、戈沙妥珠单抗是由抗Trop-2人源化单克隆抗体hRS7与细胞毒性小分子药物SN-38通过CL2A连接而成。其毒性单元SN-38相较既往的毒性单元MMAE小，比EV、RC48较好，毒副作用相较而言总体可控，相对安全。因为，其联合应用的可能范围更加广阔。相信戈沙妥珠单抗未来在国内能够尽快上市，惠及中国患者，不仅是在三线治疗中，而且通过联合治疗等形式在更早期的一线治疗发挥作用。

探索mUC的治疗艺术，优化mUC治疗方案

今年报道了EV联合戈沙妥珠单抗的临床治疗，而未来会不会出现更多的ADC联合治疗方法？如化疗，既往也有单药治疗、三药联合，甚至是四药方案，因此也不是不可能的，但此时，药物毒性将是研究重点内容之一。

此外，未来在选择治疗方案时，如何排兵布阵以帮助患者获得最佳PFS和OS可能是需要探索的问题。当然，化疗在mUC中依然重要，而如何进行序贯治疗，用好化疗、免疫治疗、ADC，将是一门艺术。

精彩研究回顾

IMMU-132-01篮子试验

一项旨在评估沙戈沙妥珠单抗治疗晚期上皮癌的疗效和安全性的多中心、单臂、开放标签Ⅰ/Ⅱ期篮子试验。其中，纳入45例既往接受过≥1线治疗的mUC患者，戈沙妥珠单抗治疗的ORR为28.9%，临床获益率（CBR）为44.4%，mPFS和mOS分别为6.8个月和16.8个月，且不良反应与既往一致，临床处理简单、可控^[5]。

TROPHY-U-01研究

一项多队列、开放标签的注册性Ⅱ期研究，其中，队列1共纳入113例经含铂化疗或免疫检查点抑制剂治疗后进展的不可切除局部晚期UC或mUC患者，中位随访9.1个月，戈沙妥珠单抗治疗的ORR为27%，mDOR为7.2个月，mPFS为5.4个月，mOS为10.9个月^[6]，基于该结果，美国FDA加速批准戈沙妥组单抗用于治疗此前接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

参考文献

1.  https://gco./today/data/factsheets/cancers/30-Bladder-fact-sheet.pdf

2.  Rosa, Nadal, Joaquim, et al. Management of metastatic bladder cancer.[J]. Cancer treatment reviews, 2019.

3.  Petros Grivas, et al. TROPHY-U-01 Cohort 3: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with pembrolizumab (Pembro) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after platinum (PLT)-based regimens.ASCO-GU 2022.

4.  Yohann Loriot,et al.Efficacy of Sacituzumab Govitecan (SG) by Trophoblast Cell Surface Antigen 2 (Trop-2) Expression in Patients With Metastatic Urothelial Cancer (mUC).ESMO 2021.

5. Tagawa S T, Faltas B M, Lam E T, et al. Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(7_suppl):354-354.

6. Tagawa ST, Balar AV, Petrylak DP, et al. TROPHY-U-01: A Phase Ⅱ Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors [EB/OL]. J Clin Oncol, 2021, JCO2003489.

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