【原】胃癌免疫治疗药物如何选？一文全掌握

邱立新医生 2022-03-22

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随着理论、临床研究、理念、技术的不断进步，当前免疫治疗在胃癌中发挥重要的作用。本文综合患者及家属关心的免疫治疗问题，基于临床研究结果的解读和解答，给大家整理了国内和国外免疫治疗的药物，具体如何选择，除了临床试验的结果还要患者的具体实际情况等综合而定。

1、纳武利尤单抗 CheckMate 649是一项Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹单抗对比化疗，一线治疗转移性HER2阴性胃癌的疗效和安全性。初步分析结果显示，与化疗(11.1个月)相比，纳武利尤单抗+化疗(14.4个月)可显著改善PD-L1 CPS≥5患者的中位OS，最终分析显示，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位PFS分别为7.7个月和6.1个月。同样，在所有随机化人群中也观察到OS获益。这是一项具有改变临床实践意义的临床研究，建立了用于PD-L1 CPS≥5 HER2阴性胃癌患者新的一线治疗标准。

2、帕博利珠单抗 KEYNOTE-062是一项Ⅲ期临床研究，入组了局部晚期、不可切除或者转移性胃或胃食管结合部腺癌，her2阴性，PDL1 CPS≥1，患者随机1；1；1分配接受帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗组、化疗组。结果显示：帕博利珠单抗对比化疗可延长患者OS，但无显著性差异。帕博利珠单抗联合化疗也并不改善CPS≥1或10患者的OS和PFS。Keynote158研究是一项Ⅱ期临床研究，纳入了难治性MSI-H/dMMR的非结直肠的肿瘤患者，接受帕博丽珠单抗治疗。在纳入的24例胃癌患者中，11例患者达到缓解，其中4例达到完全缓解（CR），中位无进展生存期(PFS)达到11个月。基于此，帕博利珠单抗获FDA批准用于既往治疗进展的不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷(dMMR)实体瘤的治疗。

KEYNOTE-811研究结果显示：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌患者ORR为74.4%。基于该研究结果，2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。

3、信迪利单抗 2021年11月4日，国家药监局（NMPA）已经正式受理PD-1抑制剂信迪利单抗（商品名：达伯舒）联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ）的新适应症上市申请（sNDA）。此次新适应症申请是基于一项随机、双盲、多中心III期临床研究（ORIENT-16），主要评估了信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期或转移性胃癌的疗效。ORIENT-16研究是一项随机双盲、多中心的III期临床试验（NCT03745170），旨在评估信迪利单抗联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性。主要研究终点是总体人群和程序性死亡受体-配体1（PD-L1）阳性人群的总生存期。结果显示，信迪利单抗联合化疗显著降低综合阳性评分（CPS）≥5人群（HR 0.660，95% CI 0.505-0.864，p=0.0023）和总体人群（HR 0.766，95% CI 0.626-0.936，p=0.0090）的死亡风险，达到预设的优效性标准；中位总生存期（mOS）在CPS≥5人群延长5.5个月（18.4月 vs 12.9月），总体人群延长2.9个月（15.2月 vs 12.3月）。OS在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。

4、卡瑞利珠单抗 北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授牵头开展的卡瑞利珠单抗联合化疗序贯阿帕替尼治疗晚期胃癌的II期临床研究获得了较好的结果。在安全性方面，卡瑞利珠单抗联合化疗后，其反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）的发生概率与单药相比明显降低，且对患者的后续用药没有影响，也没有患者因此停药。II期研究为后期大样本临床试验打下了坚实的基础，同时也可看出PD-1单抗联合化疗序贯阿帕替尼针对晚期胃癌治疗有着很好的临床前景。

5、替雷利珠单抗 RATIONALE 205研究是一项替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部癌一线治疗的全球多中心、随机、安慰剂对照、III期临床试验。该研究中期结果提示，相较于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗可给表达pdl1的患者带来生存获益。（具体数据未公布）

6、德瓦鲁单抗 PLATFORM研究旨在探索Durvalumab用于晚期胃食管腺癌一线含铂化疗后的维持治疗。PLATFORM是一项前瞻性、开放标签、多中心期研究，评估一线化疗后维持治疗用于食管、胃食管交界部（GEJ）和胃腺癌的疗效。PLATFORM研究发现，对于完成≥18周含铂诱导化疗的晚期G/GEJ癌患者，德瓦鲁单抗维持治疗并不能显著延长PFS和OS CPS≥1、≥5和≥10时，PD-L1表达的探索性分析表明，德瓦鲁单抗有改善PFS的趋势，但受限于样本量小。仅部分接受德瓦鲁单抗维持治疗的患者（ORR6%）的放射学缓解增加。