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简介 原发性阑尾肿瘤(ANs)是一组发病率不断上升的具有高度异质性的肿瘤。对于这类肿瘤的分类目前依据的是《2019年第5版WHO》。第5版增加引言内容，丰富了锯齿状病变和息肉、黏液性肿瘤等内容并把它们分割出来独立成节描述。明确了定义，指出其具有推挤性边界、黏液性上皮增殖、细胞外黏液共同组织学特征，包括低级别阑尾黏液性肿瘤(编码：8480/1)和高级别黏液性肿瘤(编码：8480/2)，涵盖之前的恶性潜能未定的黏液性肿瘤、黏液性囊腺癌、黏液性囊腺瘤[1]。 广义上，阑尾肿瘤可以分为上皮来源肿瘤(例如腺瘤或腺癌)和非上皮来源的肿瘤(例如神经内分泌肿瘤或淋巴瘤)[2]。第5版对上皮性肿瘤分类如表1，遗憾的是并未解释上皮性ANs的免疫组织化学(IHC)特征，识别每个亚型的生物标记物将有助于更好治疗方案的选择。本文将就ANs最新的研究进展做一汇总和介绍[3]。 上皮性Ans通常表现为MUC2、CK20和CDX2染色阳性，SATB2的表达可作为阑尾肿瘤起源的生物标志物。在低级别阑尾黏液肿瘤(LAMNs)中，β-catenin在细胞核中显著表达，SMAD4在细胞核或细胞核和细胞质中缺失表达，E-cadherin在细胞质膜中缺失表达。杯状细胞癌(GCCs)通常是角蛋白和粘蛋白标记物染色阳性，P53和染色质修饰基因经常发生突变。在阑尾神经内分泌肿瘤中，CK7和SATB2蛋白的表达通常为阴性。现有数据表明，GCCs具有独特的分子和免疫组化特征，并且与经典的神经内分泌肿瘤相比，它们与腺癌的特征更为相似。此外，在上皮性ANs中几乎检测不到MSI的存在。  01/低级别阑尾粘液瘤(LAMNs) LAMNs是低度恶性肿瘤，可合并低级别腹膜假黏液瘤，术前诊断困难，女性患者易与卵巢黏液性肿瘤混淆。 LAMNs通常表现为CK20(90~100%)、MATH1(100%)、MUC2(92%)、PGP(83%)、MUC5AC(72%)和CDX2(92~100%)等染色阳性，CK7染色呈斑状阳性(14~36%)；P53、PAX8、MUC1、ER、C-Kit和SMAD4等标记物表现为染色阴性。然而，标记物的表达重叠，使这类肿瘤的准确诊断变得困难，如PAX8阳性显示原发于卵巢，但该蛋白在50~60%的恶性肿瘤病例中为阴性。此外，CDX2有助于确定肠道肿瘤的起源，但它也在卵巢原发性黏液性癌中表达，因此，CDX2的评估应该在CK7协同表达的背景下进行。近年来，在几乎所有的LAMNs患者(96-100%)中都报道了SATB2的表达，而在原发性卵巢癌患者中几乎都呈阴性表达，因此，SATB2的表达可作为阑尾肿瘤起源的标志。 一项研究在25例LAMNs病例中调查了β-catenin标记物，发现没有β-catenin的核表达。相比之下，Hara等(2015)报道了73%的LAMNs病例中β-catenin的核表达，但样本数量很少(11例)。 四项研究报告称，应用IHC方法在LAMNs病例中均未检测到作为结直肠癌(CRC)关键致病性的P53突变。另一方面，Hara等人在27%(3/11)的LAMNs患者中检测到P53突变，这一发现表明P53在LAMNs向高级别肿瘤发展过程中可能发挥作用; 然而，由于IHC没有检测到P53的表达，作者得出结论，检测到的P53突变并没有诱导抑制蛋白降解的构象变化，而这导致了IHC的假阴性表达。Zhu等研究发现在高级别肿瘤中P53突变的比例相对较高。 02/阑尾腺癌 大多数阑尾腺癌属于阑尾粘液性肿瘤(AMNs)亚型，常由LAMNs引起。国际腹膜表面肿瘤协作组(PSOGI)将具有侵袭性AMNs分为三类：黏液腺癌(MACs)、低分化伴印戒细胞腺癌和印戒细胞癌。 MACs与LAMNs一样，也会有CK20(96-100%)、MUC2(96-100%)、SATB2(83-100%)、CDX2(93-96%)和MUC5AC(40-86%)等染色阳性，提示这些标记物不能用于鉴别低级别和高级别肿瘤。但是，在MACs中，这些标志物CK7(28-50%)、EGFR(68%)，Cyclin D1、C-Kit和PGP表达率较低。 在阑尾腺癌中，PAX8(0%)、ER(0%)、C-kit(18%)和CK14(0%)常呈阴性。值得注意的是，文献综述显示，与LAMNs 相比，在阑尾腺癌中，CK7的总体表达更高，但并不显著(35%，95% CI 26.7~44.4)。 CK20和CK7的联合表达是区分原发性卵巢黏液腺癌和转移性结直肠腺癌最常用的IHC标志物，因为结直肠腺癌通常为CK20阳性和CK7阴性，而卵巢癌通常为CK20阴性和CK7阳性。也有文献报道部分卵巢原发性黏液腺癌CK7也会阴性，结肠黏液腺癌和阑尾腺癌常为CK7阳性，因此，这些标记物在鉴别原发性黏液腺癌和转移性阑尾腺癌方面没有太大价值。 与LAMNs相比，MUC1蛋白在阑尾腺癌中显著过表达(高达17%)。SMAD4蛋白在高级别肿瘤中也有明显表达，而在低级别肿瘤中没有表达。Davison等发现19%的阑尾腺癌中SAMD4的核或核和细胞质表达缺失，但在LAMNs病例中没有一例出现这种情况，这表明SMAD4 IHC可能有助于确认腺癌的诊断。 03/阑尾杯状细胞癌 （GCCs） GCCs是一种罕见、独特的上皮性ANs亚型，具有外分泌和内分泌特征。肿瘤由杯状黏液细胞和数量不定的内分泌细胞组成，通常排列成与肠隐窝相同的小管。WHO(2010版)将GCCs确定为类癌，因为它们具有神经内分泌肿瘤(NETs)的一些特征，并且是相对惰性的肿瘤，目前病理学家不再推荐杯状细胞类癌这一术语，因为阑尾杯状细胞瘤的行为更像腺癌而不是NETs，因此，WHO(2019版)推荐术语阑尾杯状细胞腺癌或杯状细胞癌，而不是杯状细胞类癌、隐窝细胞癌或小腺癌或腺癌。 免疫标志物可用于GCCs与分化良好的NETs和结肠腺癌的鉴别。与结肠和阑尾腺癌一样，GGCs通常为CK20(81-100%)、CK19(42-100%)、MUC2(88%)、MUC1(80%)、CDX2(100%)和CEA(100%)阳性。 虽然CK7在类癌中呈阴性，但该蛋白的表达在GCCs中经常被报道。尽管频率不同，但CK7在阑尾GCCs中的总表达频率为56%(95% CI 43.5-68.3)，明显高于阑尾腺癌(35%，95% CI 26.7-44.4, p<0.005)和LAMNs(31%, 95% CI 20.3-42.8, p<0.003)。此外，大多数阑尾分化良好的NETs对CK20蛋白呈阴性，尽管一些NETs，特别是管状类癌，对CK20蛋白呈阳性。CgA、Syn在GCCs病例中表达率分别是12~91%和18~86%，然而，这些标志物的表达仅限于具有嗜酸性细胞质的细胞，这些细胞在形态上与神经内分泌细胞相似， 此外，GCCs中神经内分泌标志物的阳性模式是斑片状和局灶性的，而在类癌中是弥漫性和强阳性的，因此，与阑尾分化良好的NETs相比，神经内分泌标志物在阑尾GCCs中的表达与结肠腺癌中的表达更为相似。 Gui等研究了不同类型的ANs的形态学特征，得出GCCs的蛋白表达更类似于腺癌，而不是经典的NETs。与MACs一样，MUC1的过表达在GCCs中经常被观察到，并与更具侵袭性的肿瘤生物学特性相关。免疫组化标记显示高达31%的GCCs病例有P53蛋白突变。与阑尾腺癌相比，研究一致表明GCCs中E-cadherin和β-catenin蛋白在细胞质膜中表达正常，表明这些肿瘤的转移能力低于腺癌。 04/阑尾神经内分泌肿瘤（NENs） 阑尾神经内分泌肿瘤(NENs)包括低分化的神经内分泌癌(NECs)和具有神经内分泌分化的高分化神经内分泌肿瘤(NETs)。 第5版把混合性腺神经内分泌癌改称为混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiN-ENs)。MiN-ENs是指上皮细胞和神经内分泌细胞类型各占30%的肿瘤，每种细胞类型在免疫组织化学和形态学上可识别为一个独立的成分。Brathwaite等报道，与阑尾腺癌一样，MiN-ENs通常对CK20、CDX2、SATB2和CEA标记物呈阳性，CK7蛋白在35%的MiN-ENs病例中表达。IHC研究表明，与其他ANs相比，NENs往往CK20弱阳性(0-32%)，CK7通常为阴性(0-11%)，SATB2(4%)和β-catenin(0%)，这些结果清楚地显示了NENs和GCCs的IHC特征的差异。阑尾NENs通常为CgA(100%)、CDX2(86-100%)、Syn(79%)、CK19(80%)和CD99(70%)阳性。 参考文献 [1] 陈一峰，张声. 阑尾及结直肠肿瘤2019年第5版WHO分类变更解读[J]. 中国肿瘤临床,2019,46(23):1227-1232. [2] 吕靖芳，汤庆超. 中国阑尾肿瘤多学科综合治疗专家共识（2021版）[J]. 中华结直肠疾病电子杂志,2021,10(03):225-231. [3] Mikaeel R R, Young J P, Tapia Rico G, et al. Immunohistochemistry features and molecular pathology of appendiceal neoplasms[J]. Critical reviews in clinical laboratory sciences,2021,58(6):369-384. |
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