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摘要 2022年3月16~18日，ESMO虚拟全体会议（ESMO Virtual Plenary）如期举行。备受瞩目的OlympiA研究公布了奥拉帕利辅助治疗胚系BRCA1/2突变（gBRCAm）HER2-高危早期乳腺癌患者预设的第二次事件驱动总生存（OS）分析结果。该研究此前曾在ASCO 2021和SABCS 2021进行报道，在首次事件驱动的中期分析中达到了无浸润性疾病生存期（IDFS）主要终点和无远处疾病生存率（DDFS）次要终点，但OS没有跨越预设的临界值，在本次延长了中位随访时间的分析中，OS能否具有统计学意义？来自MSKCC的Mark Robson教授对PARP抑制剂辅助治疗gBRCAm和高危乳腺癌女性患者有怎样的见解？CCMTV带您一探究竟。  OlympiA研究是第一项评估PARP抑制剂辅助治疗的Ⅲ期随机临床试验。首次事件驱动的中期分析（数据截至2020年3月27日，中位随访2.5年）时，奥拉帕利对比安慰剂显著改善IDFS和DDFS（均为P＜0.001），OS没有跨越预设的临界值（P＜0.01，Tutt et al NEJM 2021）。本次报道的是发生330起IDFS事件后（数据截至2021年7月12日，中位随访3.5年），第二次OS预设中期分析和IDFS、DDFS以及安全性更新结果。 研究设计 研究纳入1836例gBRCAm HER2-高危早期乳腺癌患者，入组患者均接受过局部治疗和（新）辅助化疗，按1：1比例随机接受奥拉帕利300mg每日两次或安慰剂，治疗一年。主要终点为IDFS，定义为随机分组至首次发生同侧乳腺浸润癌、局部区域浸润癌、远处复发、对侧乳腺浸润癌、第二原发浸润癌、任何原因所致死亡的时间。次要终点包括DDFS、OS、安全性、生活质量等。本次分析的OS风险比（HR）双侧显著性检验的临界值为P<0.015。  图1. 研究设计 表1. 各终点的双侧显著性检验水平汇总  更新结果 OS 奥拉帕利较安慰剂显著改善OS（HR=0.68，98.5%CI 0.47，0.97；P=0.009），跨越了预设的显著性临界值，具有统计学意义。两组的4年OS率为89.8% vs 86.4%，绝对值相差3.4%（95%CI -0.1%，6.8%）。所有亚组的OS HR及其置信区间均＜1。2022年3月11日，FDA批准奥拉帕利用于既往接受过新辅助或辅助化疗的携带gBRCAm的HER2-高危早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。  图2. 意向治疗（ITT）人群的更新OS  图3. OS亚组分析 IDFS IDFS HR为0.63（95%CI 0.50, 0.78），4年IDFS率为82.7% vs 75.4%，绝对值相差7.3%（95%CI 3.0%，11.5%）。  图4. ITT人群的更新IDFS DDFS DDFS HR为0.61（95%CI 0.48, 0.77），4年DDFS率为86.5% vs 79.1%，绝对值相差7.4%（95%CI 3.6%, 11.3%）。  图5. ITT人群的更新DDFS 表2. 既往分析与本次分析的疗效对比  安全性 不良事件（AE）谱方面没有观察到变化，自既往分析以来，未报道新增AE导致的死亡事件。奥拉帕利组发生率＞1%的3级及以上AE为贫血（8.7%）、中性粒细胞增多症（4.9%）、白细胞减少症（3.0%）、疲劳（1.8%）和淋巴细胞减少症（1.3%）。未报到新增的骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）病例。 结论 中位随访3.5年，奥拉帕利辅助治疗可显著改善患者的OS（HR=0.68，P=0.009），在第二次OS预设中期分析中达到显著性阈值（P<0.015）。在BRCA1、BRCA2、激素受体阳性（HR+）和三阴性乳腺癌（TNBC）亚组等主要亚组中，获益一致。本次分析中两组的获益幅度和绝对值差异与既往分析一致。因此，gBRCAm检测是乳腺癌诊断的重要辅助手段，局部治疗和（新）辅助化疗后应用奥拉帕利辅助治疗，可显著改善IDFS、DDFS和OS，毒性可控可耐受，且无新的安全信号。 分析与观点 来自MSKCC的Mark Robson教授带来题为“PARP抑制剂辅助治疗gBRCAm和高危乳腺癌女性患者”的分析与观点。OlympiA研究纳入的患者普遍非常年轻（中位年龄42~43岁，25%＞50岁）、72.3%为gBRCA1m、82.2%为TNBC、74.7%的患者接受了乳腺切除术（46.5%为双侧）、~60%的患者接受了输卵管卵巢切除术（RRSO）。OlympiA研究本次更新了中位随访3.5年的结果，它显然是一项改变临床实践的研究，对于符合研究入组标准的患者，应采取奥拉帕利辅助治疗。 目前，仍有以下4个问题需要解答： 1 对于non-pCR TNBC患者，奥拉帕利vs卡培他滨？ 表3. 3项研究疗效数据汇总  现有研究数据显示（跨研究比较需谨慎解读），卡培他滨在GEICAM_CIBOMA研究中的获益仅限于非基底样TNBC患者，而在整体人群中没有显著获益。此外，卡培他滨是OlympiAD研究和EMBRACA研究中最常用的医生选择的化疗治疗（TPC），在这两项研究中，PARP抑制剂的ORR约为TPC的2倍多（分别为59.9% vs 28.8%和62.6% vs 27.2%）。因此，对于新辅助化疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）的TNBC患者，奥拉帕利优于卡培他滨，如果患者对铂非常不敏感，则可能例外。在卡培他滨治疗前不应延迟奥拉帕利治疗，至于二者联合的安全性，目前尚不清楚。 2 对于TNBC患者，奥拉帕利vs帕博利珠单抗？ 目前，应用帕博利珠单抗+化疗新辅助治疗和帕博利珠单抗辅助治疗的KEYNOTE-522研究的OS数据尚不成熟。另一项评估术后帕博利珠单抗疗效的SWOG 1418研究正在进行中，值得期待。多项正在进行中的奥拉帕利与帕博利珠单抗的联合研究没有观察到安全信号。并且，MEDIOLA研究（Domchek et al, Lancet Oncology 21:1155-1164, 2020）提示，奥拉帕利与免疫治疗（度伐利尤单抗）联合没有增加毒性。所以，虽然这种联合未经特别批准，但却是可行的。因此，根据KEYNOTE-522研究现有的接受新辅助帕博利珠单抗的TNBC患者数据来看，如果可能的话，更倾向于在non-pCR患者中同时应用两种药物。如果必须选择，则倾向于奥拉帕利。  图6. KEYNOTE-522研究根据pCR状态分析的EFS 3 对于雌激素受体阳性（ER+）的患者，奥拉帕利vs阿贝西利？ OlympiA研究的ER+患者较少，但gBRCAm ER+患者明确获益。MonarchE研究中纳入的是HR+、HER2-的高危早期乳腺癌患者，因此，人群和OlympiA研究中的有所重叠。但目前MonarchE研究尚未报道最终OS分析结果。联合治疗方面，全剂量的PARP抑制剂+CDK4/6抑制剂由于可能叠加的骨髓抑制作用，而被认为是不可行的。但MonarchE研究允许患者在术后16个月内入组，所以可考虑序贯应用PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂（未经批准）。因此，对于ER+患者，尤其是高危患者，更倾向于奥拉帕利（1年）和阿贝西利（2年）序贯治疗。如果必须选择，则倾向于奥拉帕利。  图7. MonarchE研究的无远处复发生存率 4 是否所有乳腺癌女性患者都应在诊断时进行BRCA1/2检测？ 目前，48%的乳腺癌女性患者符合美国国立综合癌症网络（NCCN）标准，NCCN对BRCA1/2的敏感性达~87%。尽管50~60岁以上不符合NCCN标准的女性的BRCA1/2检出率非常低，但对于符合OlympiA研究入组标准的患者，应该放宽限制，鼓励进行基因检测。对于合适的ER+患者，也应进行基因检测。 表4. 目前NCCN标准 图8. 对3907例乳腺癌女性患者进行NCCN致病性变异携带者标准敏感性评估 参考文献（上下滑动查看） REFERENCES 1. A.N.J. Tutt, J. Garber, R.D. Gelber, et al. VP1-2022: Pre-specified event driven analysis of Overall Survival (OS) in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib (OL) in germline BRCA1/2 mutation (gBRCAm) associated breast cancer. ESMO Virtual Plenary. March 16, 2022. 2. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405. 3. Mark Robson. Adjuvant PARP inhibition for women with gBRCAmand high-risk breast cancer. ESMO Virtual Plenary. March 16, 2022. |
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