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放疗是肺癌重要的局部治疗手段，不论用于根治性还是姑息性治疗均有很大作用，而免疫治疗的应用日益普遍，放疗有可能会导致更多免疫相关不良反应。那么放疗后多长时间接受免疫治疗才安全呢？为解决这个问题美国FDA对其数据库中的前瞻性研究的患者相关数据进行了汇总分析，分析结果显示，放疗后90天内接受免疫治疗并不明显增加严重的不良反应。 患者数据来自美国食品和药物管理局（FDA）数据库中截至2019年12月的68项免疫治疗前瞻性研究，免疫治疗药物包括avelumab、cemiplimab、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。 最终有16 835例接受免疫治疗的患者纳入分析中。在这16 835例患者中，13 956名（83%）没有接受放疗，其中30%为肺癌；1773名（11%）的免疫治疗开始时间为放疗后≤90天（RT≤90），其中35.7%为肺癌；1146名（6%）为放疗后>90天（RT>90），其中53.8为肺癌。纳入分析的患者大部分为白人。 在纳入分析患者中所有等级中最常见的不良事件（AE）是疲劳、腹泻、内分泌疾病、血液学AE和肺炎。 在倾向性匹配之前，将RT组和无RT组作为一个整体来考虑，大多数不良事件（AE）是1到2级，且两组之间的AE情况相似。与无RT组相比，RT≤90的患者的疲劳、内脏病和肺炎的发生率略高。两组之间少见AE的发生率相似。RT≤90组与RT>90组相比AEs发生率略高，这些差异主要是低级别的AEs。 通过倾向评分匹配，排除混杂因素影响后，RT≤90的患者相比未放疗的患者，肺炎（6.8%vs4.6%）、血小板减少(3.4% vs2.5%) 和疲劳（53.5% vs 51.1%）的发生率略高，但内分泌疾病没有明显差异(15% vs 14.8%)。在接受放疗的患者相比未接受过放疗的患者，肾脏AEs的发生率也略高，但皮肤AEs的发生率略低。
图一 不同AE的发生率，右侧为倾向评分匹配后的数据 RT≤90的患者因肺炎而中止治疗的比例略高于未接受RT的患者（2.7% vs 1.4%）。在比较RT>90的患者与无RT组时，未观察到这种差异。总的来说，与无RT组或RT≤90组相比，RT>90的患者出现导致治疗中止的AE较少。
图二 不同AE导致肿瘤中止的比例 接受抗PD-1联抗CTLA-4（伊匹木单抗）治疗的患者相比接受单药抗PD-1和抗PD-L1不论是否接受放疗，结肠炎发生率相对较高。同样在接受抗PD-1联合抗CTLA-4治疗的患者中未接受过放疗的患者与接受过放疗的患者相比，结肠炎更好发。 在所有3类免疫治疗方案中，均为接受过放疗的患者更容易出现疲劳。只有在接受过放疗和抗PD-L1药物（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）治疗的患者中，肺炎更常见（是否与度伐利尤单抗更多用于肺癌同步放化疗后有关？）。内分泌疾病在接受放疗后接受抗PD-L1药物治疗者中比无放疗，单纯PD-L1治疗者中更为常见。
图三 3类免疫治疗方案，不同人群的不同AE发生率 总的来说，FDA的研究结果显示在放疗后90天内接受免疫治疗的患者与之前没有接受过放疗的患者相比，严重AE没有明显增加，RT≤90的患者的AEs发生率在数字上略高于RT>90的病人，这些差异也归因于低级别的AEs增加。 值得注意的是当放疗相关的毒性反应与免疫治疗同时发生时，它更有可能发生在接受辐射的器官内，这表明不良事件风险可能是由于联合治疗的局部效应而非全身效应。但FDA的研究不能以照射部位进行分层研究，因此当放疗后如果需要接受免疫治疗，更要注意照射部位的不良反应。 参考资料： Mitchell S. Anscher et al. Association of Radiation Therapy With Risk of Adverse Events in Patients Receiving Immunotherapy A Pooled Analysis of Trials in the US Food and Drug Administration Database doi:10.1001/jamaoncol.2021.6439 _________ 肺腾病友群 _________ |
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