一种通过鼻内给药的促分解脂质介质，可挽救阿尔兹海默症模型的记忆丧失和大脑退化

阿尔茨海默症（AD）是一种发病隐匿的进行性神经系统退行性疾病，该疾病会逐渐吞噬掉患者的记忆，给患者及其家庭带来巨大的不幸。

根据国际阿尔茨海默症协会的数据显示，每3秒钟，全球就会新增一位AD患者。我国每年至少有30万新发病例，目前患者数已超过1000万，占世界AD患者总人口的1/4，而这一数字还在随人口老龄化攀升。预计到2050年，全世界阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

去年，全球首款阿尔兹海默症新药Aduhelm获批上市。然而，由于其疗效饱受争议，美国多家知名医院已公开表示不会使用。因此，这一领域仍在缺乏阻止AD患者记忆丧失的有效方法。

2022年3月21日，发表在Nature旗下《Communications Biology》上的一项新研究中，来自瑞典卡罗琳斯卡医学院和美国路易斯安那州立大学的研究团队通过阿尔茨海默症实验模型证实，一种通过鼻内给药的促分解脂质介质，可以挽救动物的记忆丧失和大脑退化。

众所周知，阿尔兹海默症（AD）是最常见的痴呆症形式，其病因极其复杂，科学家们至今也未能完全破译该病的发病机制，但主流观点认为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化导致斑块形成和神经纤维缠结，从而进一步导致氧化应激、神经变性、突触丧失和认知障碍。

长期以来，慢性神经炎症一直被认为是AD主要的病理特征。但近年来的几项研究表明，炎症可能先于认知症状以及斑块和神经纤维缠结形成产生。过量的Aβ蛋白和组织损伤持续激活胶质细胞，导致促炎症细胞因子、趋化因子和脂质介质的持续产生，从而招募并进一步激活免疫细胞，促进了恶性循环。但炎症反应在开始时就诱导了一组独特的促分解脂质介质（LMs）的生物合成，通过刺激细胞、清除分子和修复组织，促进炎症消除和恢复平衡状态。

研究人员发现，这种特异性促分解脂质介质是由脂肪酸（如ω-3）或其衍生物组成的具有生物活性的化合物。而神经保护素D1（NPD1）就是这样一种化合物。

该团队此前的研究表明，NPD1在实验性中风和视网膜损伤中具有保护作用，并发现它在AD死亡患者大脑记忆区域中严重缺乏。

在这项新研究中，研究人员揭示了阿尔茨海默症中小胶质细胞激活、促炎症信号、慢性炎症和神经元损伤的详实数据。促分解脂质介质介导的神经炎症消退，并伴随着病原体中和，是一种限制损伤和促进愈合的反应。

研究人员在阿尔兹海默症小鼠模型中鼻内给药测试了促分解脂质介质对记忆缺陷和神经炎症的影响。随后，他们检查了动物淀粉样蛋白负荷、认知、神经元网络振荡、神经胶质激活和炎症因子。

研究人员发现，动物在治疗后的行为测试中，记忆和学习能力得到改善，并恢复了伽马振荡的缺陷，同时小胶质细胞的激活也急剧下降。

这意味着，鼻内施用促分解脂质治疗动物阿尔兹海默症的记忆障碍是有效的。因此，这种生物活性促分解脂质的非侵入性给药途径为阿尔兹海默症和其他神经退行性疾病的治疗探索开辟了新的途径。