《Nature》子刊：体温才是抗衰主力！数百年同进同退，与代谢一朝分手

抗衰途径好多条，不知哪条更好用！近日，英国医学科学院院士、皇家学会院士，目前任职于我国中科院遗传与发育生物学研究所John Speakman教授，与我国科学家团队共同研究发现：想长寿，体温比代谢率更重要，该文章于3月14日在顶级期刊《Nature》子刊上发表[1]。

低体温比低代谢更重要

此前时光派在《冬眠延寿，低代谢抗衰！土拨鼠长寿秘诀》中提到，土拨鼠通过降低代谢，能够让衰老在冬眠时暂停，但低体温和低代谢往往同进同退，很难确定究竟是哪个因素延长了寿命。就像2006年，科学家通过基因编辑，降低小鼠体温，发现小鼠寿命延长，也可以解释为：体温降低导致代谢下降，低代谢延长寿命[2]。又比如，热量限制下，寿命更长的动物代谢率更低，但同时体温也更低[3-4]。

因此，科学家们希望分离体温和代谢，让它们掰头一下谁更能影响寿命~

研究者利用热中性区设计了一个特殊情境。

穿了衣服的人，热中性区是14.8-24.5℃，这时候我们会觉得环境温度很舒适，既不会冷到发抖，也不会热到出汗、喘气，体温和代谢都很稳定[5-6]。一旦环境温度高于热中性区，我们的体温就会上升，然后通过出汗来维持体温稳定，这时代谢率也随体温上升。

而小型哺乳动物在这种情况下，能够自主降低身体代谢率减少产热来避免体温过高[1]。它们的体温和代谢会向相反方向改变！

所以研究者选择了热中性区为26-32℃的实验室小鼠和热中性区上缘为32.5℃的条纹仓鼠[7-9]。将这两种小型哺乳动物置于32.5℃的环境中，它们体温升高，代谢率却朝着相反方向变化，随之而来的是缩短的寿命。

图注：随着温度改变，可以看到32.5℃时实验动物的存活率明显下降，死亡率则明显上升

随后，研究者试图固定住它们的代谢率，继续测试能否通过降低体温来逆转这一变化。

环境温度还是被设定在32.5℃，研究者测得的每日能量消耗证实，这种情况下实验动物可能是由于感知到环境温度高于热中性区，依然会自主降低代谢，同时，研究者用小电风扇对它们施加强制对流，增加热损失让它们的体温降低到室温（21℃）状态。

结果发现，此时实验动物的死亡率和平均寿命都和室温时没有显著差别，寿命的缩短确实被逆转了[1]。

图注：环境温度为32.5℃时，无论是否进行强制对流，实验动物的每日能量消耗基本一致，比之21℃时降低

对比室温和高温环境+强制对流条件下的两组实验动物，会发现体温相同的情况下，代谢率的降低并没有显著地延长寿命；而对比高温环境和高温环境+强制对流条件下，却发现代谢相同，体温高低带来的寿命变化非常明显[1]。

研究者们最后得出了结论：体温比代谢更能影响寿命[1]。

低体温为什么能延长寿命？

既然体温对寿命的影响更大，那它是通过什么机制来延长寿命的呢？目前已经有好几种可能的解释。

首先，低体温能够激活DAF-16/FOXO长寿信号。研究者发现，低温能够激活秀丽隐杆线虫的IL-1感觉神经元，通过信号传递，刺激肠道受体，激活了长寿基因FOXO转录因子DAF-16，从而通过脑-肠轴延长线虫寿命（逻辑关系：低温→感觉神经元→肠道→FOXO转录因子激活）[10]。由于FOXO信号通路在所有动物中高度相似，不排除这条延寿途经在人类身上也存在。

图注：低温激活DAF/FOXO信号，秀丽隐杆线虫寿命延长；高温抑制DAF/FOXO信号，线虫寿命缩短

其次，低体温还能够激活脂联素受体PAQR-2。同样是在线虫中，研究者发现脂联体受体AdipoR2的同源物PAQR-2信号，可以检测温度的下降，并增强两种ω-6多不饱和脂肪酸、γ-亚麻酸和花生四烯酸的生物合成，从而在表皮中启动自噬，延缓胶原蛋白含量随年龄增长的下降，并且延长寿命[11]。

图注：低温激活PAQR-2信号，增强ω-6多不饱和脂肪酸合成，启动自噬，延长寿命

有研究发现，低温环境中的大鼠和人类受试者，都出现了血清脂联素水平的升高，而脂联素可以在多种组织中诱导自噬，例如心脏、肝脏、骨骼肌（事实上，确实在4℃中待了1小时的小鼠身上，观察到多个组织的自噬活性升高）[12-17]。

这意味着在人类身上也可能存在“低温→激活脂联素→诱导自噬”这样的抗衰通路。

顺便一提，有趣的是，在运动过程中，血液和骨骼肌中的脂联素水平也会增加，或许运动抗衰的原理可以用脂联素诱导自噬来解释[18]。

图注：科学家们在虹鳟鱼身上发现了GH受体随水温变化增减

另外，GH/IGF-1轴也是一种解释。GH/IGF-1轴（生长激素/胰岛素样生长因子-1轴）是一条生长发育期间必不可少的通路，随着年龄增长它成为了体内的促衰因素，所以在生命后期抑制这条通路能使生物寿命延长。而科学家们发现，作为变温动物的鱼类，在冷水中生长激素受体会显著减少，而水温升高时则会增加，可见低体温对该通路有抑制效果[19]。

最后，低体温降代谢也可能有一定抗衰作用。当温度改变时，生物体内的化学反应的速率也随之改变[20]。于是低体温降低了蛋白质生成、DNA转录等生命活动的速率，相对的，过程中发生突变错误的频率也更少，减少错误堆积，也减轻体内修复系统的压力，从而延缓衰老[21]。

图注：代谢率假说

那如何降低体温呢？

实验动物可以通过基因编辑来改变体温，人类可不行，在此提供两个安全降体温的办法：

No.1

热量限制：

热量限制可谓百试百灵，降代谢降体温都有它。摄入的热量比健康、正常的个体减少约30%-50%，多种哺乳动物的体温都会降低。比如，热量摄入减少30%的恒河猴，核心体温降低了大约0.5℃[22]。

这是因为大幅减少能量摄入，机体为了节省能量，不得不弃车保帅。同时，血液中的三碘甲状腺氨酸（一种甲状腺释放的激素，用于调节体温）也会降低，造成体温下降[23]。

No.2

运动训练：

十九世纪七十年代，科学家们发现长期坚持长跑的人体温比不运动的人更低，在外界环境温度改变时他们的适应能力也更强，由此可见，坚持运动很可能有利于降低体温并保持体温稳定[24]。

最后本文也提醒我们：高温环境下，及时开空调降低环境温度、吹电风扇增加热损失，这都是出于珍惜生命的考虑，千万不要勉强自己~

时光派点评

研究者考虑到了实验动物摄食量、体重、病原体负荷（温度加快动物身上细菌的繁殖）的变化[1]，但确实还有一些缺陷：

比如小鼠和仓鼠在32.5℃的环境中可能中暑，或者产生其他疾病，而该实验并没有记录实验对象的死因，这意味着实验对象可能并非寿终正寝，高体温发挥其负面影响的机制并不明确。还有实验中没有考虑体温随实验动物年龄的变化[1]。

本实验最大的亮点在于，研究者巧用特殊情境，使体温和代谢向反方向变化，分离了两者对寿命的影响。

我们可以期待有更完善的研究来解答这一问题。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1]Zhao, Z., Cao, J., Niu, C., Bao, M., Xu, J., Huo, D., ... & Speakman, J. R. (2022). Body temperature is a more important modulator of lifespan than metabolic rate in two small mammals. Nature Metabolism, 1-7.

[2]Conti, B., Sanchez-Alavez, M., Winsky-Sommerer, R., Morale, M. C., Lucero, J., Brownell, S., ... & Bartfai, T. (2006). Transgenic mice with a reduced core body temperature have an increased life span. Science, 314(5800), 825-828.

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