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阐明血管生成坚硬牙齿的机制——期待将因龋齿周病而失去的牙齿应用于再生医疗—— 庆应义塾大学医学部解剖学教室的久保田义显教授与该生理学教室、该医化学教室、该内科学教室(循环器官)、自治医科大学、长崎大学、滋贺医科大学、美国康涅狄格大学共同研究，就牙齿血管的立体结构开发了新的成像技术，明确了在牙齿变硬的过程中，血管有很深的关系。牙齿是人体最硬的结构物，特别是在饮食中其硬度是不可缺少的。 在其坚硬的牙齿中央部有一个叫牙髓(注1 )的柔软组织，提示牙髓内的血管对维持牙齿的健康很重要，但在牙齿变硬的过程中也有某种作用。 但是，与其他柔软的组织不同，为了细致观察组织而进行的牙齿“切片”工作，由于其硬度几乎是不可能的，所以血管是如何进入牙齿的，血管是如何贡献牙齿硬度的还不清楚。 本研究首先对传统实验方法进行了各种改进，使牙齿血管可视化，成功地将小鼠牙齿切片切干净。 并且，成功建立了将牙齿血管的立体结构在单一细胞层面可视化的技术。 利用该技术详细观察血管的走向，发现了缠绕在承担牙齿硬化的成牙细胞(注2 )周边，促进成牙细胞成熟的同时，提供磷等硬化所需成分的独特的血管细胞集团。 另外，制作只去除那个特定血管细胞的遗传基因修饰小鼠时，发现牙齿不会变硬。 本研究在世界上首次建立了牙齿高精度的成像技术，同时运用该技术阐明了牙齿变硬的机理。 将来，有望应用于因龋齿和牙周病等而失去的牙齿的再生，特别是用于制造坚硬牙齿的技术。 本研究成果刊登在2022年3月23日(美国东部时间)的《Journal of Experimental Medicine》在线版上。 研究背景 牙齿比骨头更硬，是人体最硬的结构物。 牙齿在饮食和对话中起着重要的作用，特别是在饮食中，其硬度是不可缺少的。 牙齿中央有一个叫牙髓的柔软组织，血管和神经通过这个组织，负责牙齿的营养补充、免疫和痛觉。 特别是在深入的龋齿治疗中，要进行所谓的“根的治疗”，这就是彻底清除牙髓的血管和神经，使其变干净，然后向那个部分注入填充剂进行填埋。 有迹象表明，这种牙髓血管在牙齿的产生，特别是原本柔软幼弱的牙齿变硬的过程中，起着某种作用，但具体情况尚不清楚。 研究概述和成果 本研究为了可视化牙齿血管，在改变以往骨骼进行的脱钙和免疫染色实验操作的基础上，对其溶液的组成和时间反复进行了各种尝试，成功地“切割”了小鼠牙齿。 并且，确立了在单一细胞层面上可视化牙齿血管立体结构的技术。 利用该技术详细观察牙齿血管走向，发现了一种独特的血管细胞(图1 )，缠绕在成牙细胞周边，强烈表达血管生长所需的VEGF (注3 )受体，且向周围旺盛地延伸突起，试图与周围细胞积极接触 本研究组将其命名为旁成牙细胞顶端样血管内皮细胞( periodontal tip-like endothelial cell:potc )。  图1根据新成像技术可视化的牙齿血管立体结构。 ( a )牙齿血管的整体情况( b )牙髓边缘部分的放大图。 血管破裂进入成牙细胞之间(箭头)，明显观察到伸出突起积极接触的影像。 然后，通过单细胞RNA序列(注4 )分析了POTC的基因表达轮廓，发现了与其他血管内皮细胞不同的特征基因表达模式。 发现特别是在支持上述旺盛突起的性质和高VEGF受体表达的同时，强烈表达了使象牙芽细胞成熟的因子和牙齿矿物质的主要成分钙和磷的转运体。 根据这些见解，我们决定以后聚焦于这个POTC，使用各种各样的基因修饰小鼠，分析POTC的功能。另外，根据VEGF受体基因修饰小鼠的分析结果，POTC与其他血管相比可塑性(应对外界变化、生长和伸缩的能力)高，并且释放出提高使牙齿硬化的象牙芽细胞的能力的物质，然后发现向成牙细胞提供了磷等牙齿硬化所需的成分。 另一方面，象牙芽细胞提供VEGF，通过与POTC的受体结合促进生长，即POTC与象牙芽细胞存在相互依存关系，发现其相互作用对于牙齿硬化是必须的(图2 )。  图2血管硬化牙齿的机制 血管释放促进成牙细胞成熟的物质，向成牙细胞提供牙齿硬化所必须的矿物质磷。 另一方面，象牙芽细胞提供VEGF，促进血管生长。 这种血管与成牙细胞的互惠关系是牙齿硬化所必需的。 研究的意义今后的开展 本研究不仅是世界上首次实现牙齿组织的高精度成像，而且利用该技术鉴定了对牙齿硬化至关重要的特定血管细胞群体，阐明了血管导致牙齿硬化的详细机制。 未来，通过进一步分析本研究发现的细胞机制、经过全面鉴定的血管来源的成牙细胞成熟因子等，有望应用于因龋齿周病而失去的牙齿再生。 特别记载事项 本研究是日本医疗研究开发机构( AMED )创新性尖端研究开发支援事业( PRIME )“通过生物组织的适应修复机构的时空分析来理解生命现象和创造医疗技术系列”研究开发领域的研究开发课题“确保血管淋巴管独立性的分子机构及其在病情中的应用”(研究开发代表:久保田义显) 得到了科学技术振兴机构月射型研究开发事业“着眼于神经胶质血管单位-淋巴管系统的血管性痴呆症及混合型痴呆症的内脏器官间网络的阐明和通过向人渗透创造风险预见法”的支持。 关于论文 英文标题 Coupling of angiogenesis and odontogenesis orchestrates tooth mineral ization in mice 日语标题翻译 血管生成与牙齿形成的偶联调控牙齿硬化 作者姓名 松原智子、伊隆史、杉浦悠毅、楠本大、佐野坂司、田井育江、武田宪彦、Guo-Hua Fong、伊藤公成、依马正次、冈野荣之、神山淳、久保田义显 刊登杂志 在线版的日常生活 DOI 10.1084/jem.20211789 用语解说 (注1 )牙髓 位于牙齿中心、被牙齿坚硬组织包围的空洞(牙髓腔)中的柔软组织。 其中含有大量神经和血管，是通过疼痛的发生和血流来保持牙齿健康的结构。 (注2 )成牙细胞 牙髓最外层的细胞。 牙本质是牙齿坚硬的成分之一，与釉质相结合，形成牙本质，它钙化，是牙齿硬化的过程之一。 (注3 ) VEGF :血管内皮细胞生长因子( vascular endothelial growth factor ) 1989年由Napoleon Ferrara等人发现的蛋白质。 对血管具有强大的增殖作用，是血管在机体内发生、伸展所必需的分泌性蛋白质。 缺乏遗传学VEGF的老鼠在体内完全不能形成血管，在胚胎初期会致死。 (注4 )单胞RNA序列 使用新一代可编程控制器的最新分子生物方法。 通过全面分析组织中每个细胞的基因表达，可以了解每个细胞的不同生态和相似性，全面了解细胞亚群的动态。
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