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随着新型肿瘤免疫治疗在临床的应用增多，PD-1（programmed cell death receptor 1）单抗导致的自身免疫性内分泌腺体炎日益增多，但该类疾病尚不为众多内分泌医生所熟知。现报道1例肾透明细胞癌患者应用PD-1单抗nivolumab靶向治疗后出现垂体炎与垂体功能减退的病例，并作相应的文献回顾与总结。
【病例简介】
患者，男，54岁。因“诊断糖尿病15年，乏力、纳差，反复低血糖1个月余”，于2016年11月入院。患者2001年体检发现血糖升高，于外院诊断糖尿病，予口服二甲双胍0.5g，每日4次，血糖控制可。2014年起停用二甲双胍，予精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R早18U、晚12U降糖治疗，空腹血糖5～8mmol/L。2016年10月起患者出现纳差、乏力、恶心、呕吐、频发低血糖，遂将胰岛素剂量逐渐减少直至停用，目前口服阿卡波糖50mg，每日3次，空腹血糖控制于4～8mmol/L。查血钠128mmol/L，予静脉补钠治疗（具体剂量不详），效果不佳。查血皮质醇（上午8:00）0.83μg/dl，血ACTH<10IU/L，考虑“中枢性肾上腺皮质功能减退”收入院。
起病以来患者进食少，精神萎，每日尿量约2000ml，体重无明显改变。
既往史：患者1996年曾行“胆囊切除术”，2000年曾行“直肠内痔切除术”。患者2010年因血尿行CT示右肾肿瘤，后行“右肾全切+右侧肾上腺切除术”，病理为“肾透明细胞癌”。2015年发现肿瘤右髂骨转移，曾应用多种激酶抑制剂甲苯磺酸索拉非尼与抗血管生成药物阿西替尼，右髂骨先后放疗20次（具体剂量不详），疗效不佳。2015年住院期间曾查甲状腺功能正常，TPO抗体为阳性。2016年4月起用PD-1靶向药物nivolumab治疗骨转移，用法为每2周240mg静脉输注，治疗1个月复查骨转移灶明显缩小。
体格检查：体温37℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压131/78mmHg，无黏液水肿面容，无异常色素沉着，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，双肺听诊呼吸音清，未及干湿啰音。心律齐，心率80次/分，未闻及异常心音和病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征（−）。四肢、脊柱无畸形，双下肢无水肿，足背动脉搏动可，病理征未引出。
【实验室及辅助检查】
血、尿、粪常规及肝肾功能：正常。
血钠142mmol/L。
血皮质醇（上午8:00）0.81μg/dL↓，血ACTH<10IU/L↓。
性激素：FSH 7.58U/L，LH 4.11U/L，PRL 16.56ng/ml，T 10.99nmol/L，DHEA 0.61μmol/L。
IGF-1 264.82μg/L。
甲状腺功能：TSH 21.6mIU/L↑，FT3 5.75pmol/L，FT4 7.57pmol/L↓，TT3 1.5nmol/L，TT4 65.6nmol/L，TGAb 2121.4IU/ml↑，TPOAb>1048.0IU/ml↑，TRAb 1.31IU/L。
血浆渗透压283mOsm/kg H2O，尿渗透压585mOsm/kg H2O。
HbA1c 6.3%；糖化白蛋白比值：16.5%。
糖尿病自身抗体：GAD抗体、ICA抗体和IAA抗体均为阴性。
甲状腺B超：甲状腺弥漫性病变。
垂体MRI增强（图1）：垂体未见异常病灶，强化不均匀，矢状面垂体基底部略增粗。 
图1 垂体增强MRI示垂体强化不均匀，基底部略增粗
A.矢状位；B.冠状位
【诊治经过】
患者血皮质醇（上午8:00）明显降低，血ACTH低于检测下限，提示中枢性肾上腺皮质功能减退。结合垂体MRI影像学特点，考虑PD-1单抗引起的垂体炎致垂体-肾上腺皮质轴功能减退。
甲状腺功能提示原发性甲状腺功能减退症。TPOAb、TGAb阳性，结合甲状腺超声表现均提示病因为桥本甲状腺炎。
垂体-性腺轴、生长激素轴和垂体后叶功能正常。
患者应用PD-1单抗治疗7个月后出现乏力、纳差、反复低血糖1个月余，垂体-肾上腺皮质轴功能减退在入院前已持续至少1个月。垂体MRI未见垂体明显增大、肿胀表现。由于药理剂量糖皮质激素可能抑制肿瘤免疫、拮抗PD-1单抗的疗效，该患者拒绝使用糖皮质激素。因此，未实施针对垂体炎的病因治疗。
入院后予醋酸可的松12.5mg（每日2次）、左甲状腺素50μg（每日1次）口服替代治疗，复查血钠正常，纳差、乏力症状好转，予出院。建议患者出院后将PD-1靶向药物nivolumab的剂量减半（每2周120mg静脉输注）。
【随访与转归】
患者出院后多次复查晨服药前血皮质醇均低于1μg/dl，一直予醋酸可的松12.5mg，每日2次口服替代治疗；出院1个月后复查甲状腺功能较前好转，但仍未达标，将左甲状腺素剂量由50μg/d加量至75μg/d，1个月后复查甲状腺功能正常。出院后，患者口服阿卡波糖50mg（每日3次）控制血糖，精神、食欲好，血糖平稳，未再发低血糖。
淋巴细胞性垂体炎经糖皮质激素或免疫抑制剂治疗后，可能出现病灶缩小、垂体功能恢复。然而，PD-1单抗导致垂体炎的自然病程与预后仍然未知。本例患者出院至今已随访半年，垂体-肾上腺皮质轴功能一直未恢复。
【经验与体会】
（一）肾上腺皮质功能减退的功能、定位和病因诊断
该患者在PD-1靶向治疗6个月后出现明显的纳差、乏力、频发低血糖症状，即使停用胰岛素后血糖仍偏低，伴顽固性低钠血症，常规补钠效果不佳。实验室检查提示血皮质醇（上午8:00）水平为0.83μg/dl，符合肾上腺皮质功能减退（通常空腹8am皮质醇水平<3μg/dl即可诊断为肾上腺皮质功能减退），同步ACTH水平降低，提示为中枢性肾上腺皮质功能减退症。患者在PD-1药物治疗前无明显的纳差、乏力症状，应用胰岛素治疗，血糖控制正常，无低血糖。PD-1靶向治疗后，在无明显胰岛素剂量增加或饮食运动习惯改变的情况下频发低血糖，即使胰岛素剂量减少后仍有低血糖发作。同时，患者鞍区MRI也无明显垂体占位的影像改变，可除外由于肿瘤转移至垂体引起垂体功能减退的可能。结合PD-1单抗的临床应用资料，该类药物可引起明显的垂体功能减退，而且从应用药物到出现肾上腺皮质功能减退的病程长短与研究报道相一致[1]，故临床上高度怀疑PD-1引起的中枢性肾上腺皮质功能减退。但该例患者垂体前叶其他功能轴与后叶功能正常，将来是否会出现垂体其余功能轴的受损仍有待进一步随访。
（二）甲状腺功能减退的功能和病因诊断
患者入院后查TSH 21.6mIU/L水平明显升高，甲状腺过氧化物酶抗体强阳性，甲状腺B超示甲状腺弥漫性病变，提示为桥本甲状腺炎导致的原发性甲状腺功能减退症。患者在PD-1靶向治疗前TPOAb阳性但甲状腺功能正常，PD-1药物治疗后出现TSH明显升高，文献报道PD-1也可引起自身免疫性甲状腺炎、甲状腺功能减退[1]。因此，患者甲状腺功能减退的病因可能是桥本甲状腺炎的自然病程进展，也可能是PD-1引起的自身免疫性甲状腺炎，亦可能上述因素兼而有之。
（三）PD-1相关垂体炎
PD-1的全称为程序性细胞死亡受体1，PD-1与肿瘤的进展及抗肿瘤免疫密切相关。针对PD-1的单克隆抗体已被批准用于进展期的黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的治疗。随着肿瘤细胞免疫治疗包括CTLA4类和PD--1类药物逐渐应用于临床，此类药物导致的自身免疫性垂体炎、甲状腺炎的比例将会越来越多。临床试验数据显示，应用PD-1单抗nivolumab治疗后垂体炎的发生比率为0.6%（12/1994），中位发病时间为4.9个月（1.4～11个月）[1]。若合并应用ipilimumab（CTLA4类药物），垂体炎发生比率高达9%（36/407），中位发病时间为2.7个月[2]。若应用PD-1单抗后出现垂体炎，应将nivolumab剂量减量或停药[1]。文献报道，约一半的nivolumab相关垂体炎患者需接受至少40mg泼尼松治疗[1]。病情稳定后需要接受糖皮质激素替代治疗。
【专家点评】
PD-1是位于T细胞表面的一类受体，PD-1激活后可以抑制T细胞的活化。肿瘤细胞表面能表达PD-1的配体，与PD-1结合之后抑制细胞毒性T细胞活化，从而逃避机体免疫系统的攻击。因此，PD-1的单克隆抗体能使得T细胞增殖活化，发挥抗肿瘤效应，但同时也可能引起T细胞攻击其他正常的组织，引起相应不良反应。迄今为止，已知的PD-1靶向药物相关的副作用主要有：血肌酐升高，结肠炎，腹泻，高血糖，甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退，垂体功能减退症，肝损害，肺炎等[1]。
本病例在应用PD-1靶向治疗后出现中枢性肾上腺皮质功能减退，具体表现为乏力、纳差、低钠、原有糖尿病好转，在给予糖皮质激素替代治疗后患者病情明显好转，结合该患者垂体MRI特点，病因考虑PD-1单抗引起的垂体炎。值得注意的是，本例垂体炎仅出现了孤立性ACTH缺乏，患者同时合并原发性甲状腺功能减退，而性腺轴、生长激素轴、垂体后叶功能正常，其临床特点有别于我们熟悉的淋巴细胞性垂体炎，后者的垂体功能评估常表现为全垂体功能减退症，也有待进一步的随访观察。
参考文献
［1］Costa R，Carneiro BA，Agulnik M，et al. Toxicity prof i le of approved anti-PD-1 monoclonal antibodies in solid tumors：a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Oncotarget，2017，8（5）：8910-8920.
［2］Ryder M，Callahan M，Postow MA，et al. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma：a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer，2014，21（2）：371-381.
（环球医学编辑：丁好奇）
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