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抑郁症是一种常见的精神疾病，主要临床表现为持久性的情绪低落，常伴有焦虑症状和躯体化症状。抑郁症是世界第四大疾病，预计到2021年将成为第二大疾病；流行病学调查结果显示，2010年全球抑郁症发病率为4.3%，是导致人类健康状况不良的主要疾病。我国抑郁障碍女性患病率高于男性，女性与男性的终生患病率分别为8.0%和5.7%。但我国对抑郁症的医疗防治还处在识别率低的局面，地级市以上的医院对其识别率不足20%，只有不到10%的患者接受了相关的药物治疗。 重性抑郁症（MDD）在临床上又被称为重性抑郁障碍，是抑郁症的一个主要临床分型，在诊断为抑郁症的患者中，大约30%应诊断为重性抑郁症。每个人罹患抑郁症的概率在8-12%之间，女性患病率约为男性的2倍。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15%的抑郁症患者死于自杀，抑郁症的发病（和自杀事件）已开始出现低龄化趋势。 重型抑郁症的诊断主要依据2000年修订的《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-IV-TR），由专业的精神科医生根据评定量表来进行（主要有三种：汉密尔顿抑郁分级量表、贝克抑郁自评问卷和抑郁自评量表），目前尚没有明确的生化指标可以用于抑郁症的诊断。 本期针对抑郁症由首都医科大学王刚教授、重庆医科大学谢鹏教授、浙大一附院精神卫生中心胡少华教授合作发表的一篇对中国抑郁人群中粪便样品进行基于宏基因组及代谢组学的研究文章，该研究内容于2020年发表在国际知名期刊【Science Advanced】上，“Landscapes of bacterial and metabolic signatures and theirinteraction in major depressive disorders”。
1. 粪便样品的宏基因组及代谢组学数据汇总 1.1）本文共计使用311个样品（156例MDD患者，155例健康人），平均测序数据量15G/样品 1.2)肠道细菌：α-多样性无差异，β-多样性有差异(Bray-Curtis distance,PERMANOVA, P= 0.003) 1.3) 肠道病毒：α-多样性有差异（MDD组多样性降低），β-多样性无差异(Bray-Curtisdistance, PERMANOVA, P = 0.572) 1.4) 肠道真菌组和肠道原生动物组无差异 1.5) 粪便样品的GC-MS代谢组学：总的代谢产物差异非常显著(PERMANOVA, P = 0.001)
2. 宏基因组数据及代谢组学的单组学分析 2.1）在两个组别的粪便肠道菌群中，识别出47个细菌菌属有差异，与HCs样品项目，MDD患者肠道粪便有18个上调的菌属，其中12个菌属为拟杆菌门（12/18，66.7%），有29个下调菌属，其中25个为硬壁菌门（25/29，86.2%）。 2.2) 同时两个组别的粪便肠道菌群中，识别出3个噬菌体有差异，在MDD组，这三种同属有尾噬菌体目，有两株是降低的( Clostridium_phage_phi8074-B1和 Klebsiella_phage_vB_KpnP_SU552A)，一株是升高的(Escherichia_phage_ECBP5)
2.3) 粪便样品的代谢组学提示肠道菌群的功能代谢作用 与HCs组相比，MDD组在代谢产物上有16中代谢产物富集，34种代谢产物降低； 差异代谢产物主要集中在氨基酸代谢通路(哌啶酸、脯氨酸，胱氨酸，色氨酸，亮氨酸，反式4-羟基脯氨酸等)、核苷酸代谢通路(腺苷酸、双酚A，胸腺嘧啶等)、碳水化合物代谢通路(异柠檬酸、D-果糖、α-D-葡萄糖等)以及脂代谢通路(癸二酸 、磷腺二酯胺、吲哚甲酸、棕榈酸等)等四大代谢通路。
3. 粪便样品的宏基因组及代谢组学共网络结构分析 将分别富集到拟杆菌属及真杆菌属、布劳特氏菌属的细菌以及差异噬菌体，4大代谢通路的代谢产物（筛选条件：Spearman’s rankcorrelation coefficient (P < 0.05)）使用Cytoscape程序构建共网络结构并进行分析，发现微生物之间、与代谢物之间的协同作用关系（synergisticand niche-related relationships）：同一细菌cluster内部菌株之间是正向作用，不同cluster之间是负向作用，菌群与代谢产物通过一株噬菌体相互连接，说明噬菌体在肠道菌群的多样性及代谢产物的协同作用中发挥比较重要的作用。
4. 微生物功能与代谢物之间共网络关系 4.1）宏基因组识别的功能基因富集到608个差异代谢通路，其中与生物学过程（BP）相关的有9个代谢通路，包括：与氨基酸代谢、脂代谢、碳水化合物代谢、核苷酸代谢相关。
4.2) 微生物功能与代谢物网络关系 与HCs相比，MDD组粪便样品中共识别出561个差异酶，主要分布代谢通路为：1）精氨酸-脯氨酸-GABA代谢通路，粪便中的GABA含量受到粪便微生物的基因调控，多条代谢通路协同及拮抗作用，造成GABA的富集，进而影响MDD发生发展；2）苯丙氨酸代谢通路：苯丙氨酸代谢基因降低，造成苯丙氨酸富集，推测MDD患者肠道粪便中存在苯丙氨酸降解代谢抑制物 3）色氨酸代谢通路：犬尿氨酸代谢基因富集，神经毒性代谢物得到富集。
5. MDD诊断模型建立 5.1)单组学诊断模型（2vs2vs2）： 使用两种细菌分析(unclassified Klebsiella andEubacterium_sp._CAG:146) ，Discover阶段的AUC为0.89，验证阶段的AUC为0.81，使用两种代谢物进行模型构建分析(癸二酸sebacic acid and吲哚甲酸2-indolecarboxylic acid)Discover阶段的AUC为0.93，验证阶段的AUC为0.83，使用两种噬菌体进行模型构建分析(Clostridium_phage_phi8074-B1 and Escherichia_phage_ECBP5,)，Discover阶段AUC=0.77，验证阶段的AUC仅为0.65，单组学的诊断模型较差。
5.2) 多组学诊断模型 Discover阶段：(AUC= 0.98;positive predictive value, 0.87; and negative predictive value,0.95)；验证阶段(AUC = 0.90; positive predictivevalue, 0.84; and negative predictive value, 0.97)
6. 抑郁症临床表型的分子靶标 对菌群数据进一步分析发现，4种微生物菌株(Blautia_wexlerae,Blautia_sp._Marseille-P2398,Ruminococcus_sp._5_1_39BFAA, andOscillibacter_sp._ER4)，2种代谢物(l-homoserine and phosphate) 与抑郁症指标HAMD、QIDS呈现相关性，这提示可以用于抑郁症严重程度的分子靶标。
本研究从MDD肠道微环境的角度出发，发现肠道细菌、肠道病毒、肠道代谢产物失调的微环境变化，以及微生物氨基酸代谢相关的代谢产物失调可能是MDD患者肠道微生态系统的图谱。另外还开发及独立验证了一套区分MDD与HCs的多组学联合分子靶标，这为复杂的精神疾病诊疗提供了研究思路。 本文研究通过多组学的方法分析了MDD与健康对照之间的微生物、代谢物差异，并能结合呈现的差异微生物、代谢产物结合临床表现，构建诊断靶标，是系统的、全面的对MDD研究的典范，更进一步指导了后续的临床应用。 但是本文中发现的通路也需要进行动物模型验证，更需要更多具有地域特色的样品的验证，小编认为依然值得深入研究。 噬菌体在细菌及代谢产物之间的连接作用，尤其是对于病毒而言，更多的突变识别以及耐药基因随转座子的基因传播需要更多深入挖掘及研究。 对于临床粪便样品的获取及检测，尤其是代谢物的检测，存在诸多不便，而作为血液样品中代谢物的检测及模型构建，可能是解决诸多不便的方法之一，更显示出了未来无创的大规模应用的价值！ 参考文献： [1] Yang J. Landscapes of bacterialand metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders. SCIENCE ADVANCES. 2 December 2020  |
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来自： 菌心说 > 《肠道菌群、微生态》
