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曲唑酮（trazodone）是20世纪60年代由意大利安吉里尼实验室（Angelini Research Laboratories）最先研发出的一种第二代抗抑郁药物，其抗抑郁作用已获得多个国家的认可，并在精神科、心理科、神经内科、睡眠中心和基层医疗机构用于治疗多种精神障碍，如抑郁障碍、焦虑障碍、失眠等［1］。虽然美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）尚未批准曲唑酮作为助眠药上市，但其作为助眠药在美国处方量中名列前茅［2］，在全球范围内是比较常见的精神科“超适应证”用药。2017版《中国成人失眠诊断与治疗指南》和2019年《中国失眠障碍综合防治指南》也推荐将曲唑酮用于治疗失眠，尤其是抑郁、焦虑伴发的失眠［3, 4］。此外，曲唑酮还有抗焦虑、改善梦魇障碍及性功能障碍等作用［5, 6, 7］。曲唑酮临床应用中国专家共识旨在进一步规范曲唑酮的临床应用，为临床医生提供科学、优化的用药和治疗方案的参考依据。 一、方法 本专家共识编写组系统检索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中国生物医学期刊文献数据库、中国知网等数据库中2010年到2021年题目中带有“曲唑酮（trazodone）”的相关文献以及相关文献的参考文献，中国、欧洲、加拿大和美国的处方信息也被审查。入选的文献包括基础药理学论文、临床试验、临床实践指南和综述。相关参考文献被交叉核对，然后根据纳入的文献进行分级，再由专家组根据证据分级及临床实践进行推荐分级。需要强调的是，专家组还认真参考了美国《成人慢性失眠症药物治疗的临床实践指南》、欧洲《失眠症的诊断和治疗指南》、英国《失眠、异态睡眠、昼夜节律紊乱循证治疗共识》、美国《成人梦魇障碍最佳实践指南》《Stahl精神药理学精要：神经精神基础与临床应用》《中国失眠障碍诊断和治疗指南》《中国失眠障碍综合防治指南》《中国成人失眠诊断与治疗指南》《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》《神经系统常见疾病伴抑郁诊治指南》《中国痴呆与认知障碍诊治指南》《勃起功能障碍中西医结合诊疗指南（试行版）》《中国成人失眠伴抑郁焦虑诊治专家共识》《曲唑酮治疗失眠及其相关抑郁、焦虑的专家共识》《综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识》《老年期抑郁障碍诊疗专家共识》《沈渔邨精神病学（第6版）》等文献评价的结果［4，7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21］。本共识希望提出的治疗建议能够反映目前所有的证据基础，证据分级标准、推荐分级标准参照《中国抑郁障碍防治指南》［22］（表1、2）。本专家共识的循证证据等级仅代表所评价文献的质量，并不代表文献研究结果的好坏。文献的评价由2人平行、独立对所有文献进行评级，评级完成后核对结果，若有不一致的地方协商解决或咨询第3人，详见图1。  点击查看表格 表1 证据分级标准 表1 证据分级标准
 点击查看表格 表2 推荐分级标准 表2 推荐分级标准
注：临床支持性证据是指为了提高共识的实际临床效用而参考的各国指南的专家意见或共识，以确保循证的药物干预符合临床实际，并可以应用于临床实践  点击查看大图 图1 文献评价的操作流程 点击查看大图 图1 文献评价的操作流程 二、曲唑酮的药理作用 曲唑酮是一种三唑吡啶类衍生物，属5-羟色胺（5-HT2）拮抗剂/再摄取抑制剂（serotonin receptor antagonist/reuptake inhibitor，SARIs）［23］。该药物可作用于多种神经递质的受体，具有阻断5-HT转运体（serotonin transporter，SERT）、5-HT2受体、肾上腺素 α 1 受体和组胺受体1（H1）的作用［24, 25, 26, 27］。曲唑酮具有镇静作用和轻微的肌肉松弛作用，且不增强儿茶酚胺的作用或抑制单胺氧化酶活性，无抗惊厥作用，对催乳素的释放无明显影响。曲唑酮与各受体的亲和力有所不同。受体结合谱显示，曲唑酮对5-HT2A受体亲和力最强（Ki=35.6 nM），该作用较抑制SERT的作用（Ki=367 nM）强100倍。另外，曲唑酮还是一种剂量依赖性的精神药物。低剂量（25~150 mg）时主要拮抗5-HT2A受体、中枢α 1 受体和H1受体，拮抗γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元上的5-HT2A/2C受体，一定程度提高GABA能效应，促进并增加慢波睡眠；拮抗α1受体和H1受体分别降低去甲肾上腺素和组胺的促觉醒作用，从而共同发挥镇静催眠的作用［23，28］。当剂量增加到150~600 mg时，曲唑酮可阻断脑内大部分SERT，阻断5-HT再摄取，增加突触间隙5-HT浓度，直接刺激5-HT1A受体产生抗抑郁和抗焦虑作用；此外，由于位于突触前膜的5-HT2受体属于自身受体，对5-HT的释放起负反馈调节作用，曲唑酮还通过拮抗突触前膜的5-HT2受体发挥抑制负反馈调节，增加5-HT的释放［23］。因此，150~600 mg曲唑酮对5-HT2C受体的拮抗作用可协同发挥抗抑郁作用。同时对5-HT2A受体的拮抗作用可避免5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）类药物因激动5-HT2A受体而引起的失眠等不良反应［26］。 曲唑酮口服易吸收，不会选择性地蓄积在人体的某个部位。空腹服用大约1 h后可达到血药浓度峰值，食物会延缓和促进吸收，餐时或餐后立即服用大约需2 h达峰［29］。血浆蛋白的结合率为89%~95%，清除半衰期为 5~9 h［30, 31］。口服72 h内70%~75%的代谢物通过尿液排出，仅有不足1%的药物原形经尿液排出［30］。曲唑酮主要经肝脏代谢，部分经肝脏的细胞色素 P450（CYP）3A4 酶转化为活性代谢产物——间氯苯哌嗪（m-CPP）［32］，部分由 CYP2D6 和 CYP1A2 代谢［33］。m-CPP对多种5-HT受体亚型有激动作用，但m-CPP在血浆和大脑中的浓度不及曲唑酮原药浓度的10%，因此仍以曲唑酮的拮抗作用为主［34, 35］。曲唑酮在人体内的排泄分为两相，较快的Ⅰ相反应（半衰期约3~5 h）和较慢的Ⅱ相反应（半衰期约5~9 h）（注：药物代谢通常涉及的Ⅰ相反应为通过氧化、还原、水解，在药物分子结构中引入或脱去功能基团而生成极性增高的代谢产物；Ⅱ相反应为结合反应，药物分子的极性基因通过与内源性物质经共价键结合，生成极性大、水溶性高的结合物而经尿排泄）。因此，参与曲唑酮Ⅰ相反应的CYP和Ⅱ相反应的结合酶可因其他药物的应用被诱导或抑制，导致酶的活性发生改变。 曲唑酮主要经过CYP3A4代谢，影响CYP3A4 酶活性的药物均可能影响曲唑酮浓度。临床处方经CYP3A4 和其他细胞色素 P450 酶系统代谢的药物时，可能会因为药物相互作用诱导或抑制肝药酶而导致曲唑酮治疗减效或失效，或引起新的不良反应，需谨慎配伍用药。部分抗抑郁药物和抗精神病药为细胞色素P450酶的抑制剂，抑制曲唑酮的清除。如氟西汀抑制CYP3A4 和 2D6的活性。当联合应用曲唑酮时，上述药物可能会增加曲唑酮和 m-CPP 血药浓度，部分使用者可能出现过度镇静、头痛和眩晕，临床医生联合使用时需注意观察。在非精神药物中，某些治疗人类免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制剂（如利托那韦）、某些唑类抗真菌药物（如酮康唑）和大环内酯类（如红霉素）均为CYP3A4 酶的抑制剂，并可能与曲唑酮发生相互作用，抑制曲唑酮的清除，临床医师联用时应提醒注意［23］。另外，曲唑酮与地高辛或苯妥英合用时，也可能增加地高辛与苯妥英血药浓度。吸烟或 CYP450 酶的诱导剂（如卡马西平、CYP3A4 的诱导剂和底物）均会增加酶的活性，使药物代谢加快，降低曲唑酮的血药浓度［18，36］。曲唑酮能引起房性和室性心律失常，主要发生在原有心脏病的患者，偶见于健康受试者［18］。当曲唑酮联合乙胺碘呋酮时，能引起QT间期延长和多形性室速［23］。 三、曲唑酮的临床应用范围 （一）抑郁障碍 基于其确切的临床疗效和良好的安全性，曲唑酮治疗伴或不伴焦虑的抑郁障碍已获得美国FDA的批准和国内外指南的一致推荐。2014年，我国学者开展了一项为期6周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（randomized controlled trial，RCT），该研究共纳入363例抑郁障碍患者，随机分配至曲唑酮（150~450 mg缓释剂型）和安慰剂组。与安慰剂比较，曲唑酮可显著降低抑郁症患者的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分，其有效率及缓解率也显著优于安慰剂［37］。国外学者还开展了多项比较曲唑酮和SSRIs/SNRIs（舍曲林、帕罗西汀）治疗成年抑郁障碍患者疗效和耐受性的RCT研究，这些系列研究表明曲唑酮和SSRIs的抗抑郁疗效相当，耐受性无明显差异［38, 39, 40］。2018年，英国学者在Lancet发表了一项评价21种抗抑郁药疗效及耐受性的网络荟萃分析，其中共纳入26篇曲唑酮治疗抑郁障碍的RCT研究，结果表明，曲唑酮治疗抑郁障碍患者的疗效优于安慰剂［41］。综合《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》的分级结果，曲唑酮作为B级推荐抗抑郁剂（1/B）。另外，使用曲唑酮（50 mg/d）治疗妊娠晚期的失眠，有助于预防产后抑郁障碍（2/B）。 1.难治性抑郁：有证据表明可以将曲唑酮作为增效剂与SSRIs/SNRIs联合处方治疗难治性抑郁（1/B）。多项基于中国人群的抑郁患者的RCT研究结果表明，曲唑酮联合帕罗西汀、度洛西汀、氟西汀和文拉法辛增效治疗抑郁患者，可使其抑郁的缓解率显著增加［42, 43, 44, 45, 46］。由于曲唑酮5-HT2受体有拮抗作用，配伍使用既可以起到协同抗抑郁作用，又减少了单用SSRIs/SNRIs引起的失眠、焦虑等不良反应，从而提高了药物疗效及患者依从性［47, 48, 49］。 2.抑郁障碍伴发失眠：抑郁与失眠互为风险因素，存在双向影响，失眠症状不仅是抑郁障碍起病及复发的危险因素，也是抑郁障碍的核心症状。与健康对照组相比，抑郁障碍患者存在睡眠效率降低、总睡眠时间减少、睡眠觉醒增加、早醒及多种睡眠结构的异常。小剂量25~150 mg曲唑酮治疗抑郁障碍的同时治疗失眠症状有益于疾病症状的改善，提升患者对抗抑郁药的耐受性和用药依从性（1/B）。一项针对抑郁障碍伴发失眠患者的剂量效应研究，比较了50、75、100 mg曲唑酮改善失眠和抑郁的疗效，结果显示接受曲唑酮治疗的受试者不仅入睡困难、早醒等症状缓解，而且HAMD、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分均有明显下降，而100 mg曲唑酮组疗效最佳［50］。另外，许多研究显示，曲唑酮不仅可缓解失眠症状，在改善睡眠结构，尤其在延长慢波睡眠时长也有显著疗效［51, 52］，更有利于患者消除疲劳、恢复精力。 3.抗抑郁药引起的失眠：临床普遍使用SSRIs/SNRIs药物作为抑郁障碍的一线用药，同时抑郁患者在治疗过程中，其失眠症状往往容易残留甚至加重，这是因为SSRIs或SNRIs增加了中缝核5-HT的水平，但增加的5-HT在激动5-HT1A受体发挥抗抑郁疗效时，也会激动5-HT2A和5-HT2C受体，反而加重患者的焦虑和失眠等不良反应，同时可能会引起性功能障碍。然而，曲唑酮对5-HT2A受体具有拮抗作用，尤其是低剂量时对5-HT2A受体即有高亲和力，所以常将小剂量曲唑酮（50~100 mg）与SSRIs/SNRIs配伍使用，以减轻失眠、焦虑等不良反应（1/B）。一项使用曲唑酮治疗17例因服用氟西汀或安非他酮导致失眠的抑郁障碍患者，与安慰剂组相比，曲唑酮组的匹茨堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）明显降低［47］。另一项RCT同时评估了睡眠的主观和客观指标，该研究纳入了12例正在服用SSRIs的失眠患者，发现100 mg曲唑酮可减少夜间觉醒次数、延长总睡眠时间、降低N1期睡眠百分比、提高慢波睡眠百分比、提高睡眠效率，同时PSQI和HAMD评分均有下降［48］。 （二）焦虑障碍 1.广泛性焦虑障碍：曲唑酮具有一定抗焦虑的作用，尤其是针对广泛性焦虑障碍（general anxiety disorder，GAD）患者［53］（2/B），但相关临床证据较少，其抗焦虑作用需进一步验证，建议剂量50~400 mg/d。一项RCT研究共纳入75例GAD患者，比较曲唑酮、地西泮、丙咪嗪三种药物的抗焦虑效果，结果显示曲唑酮在治疗第3周开始，抗焦虑作用与地西泮相当，而且优于丙咪嗪［53］。此外，曲唑酮也可作为增效剂与帕罗西汀或奥氮平联合处方治疗焦虑障碍［54, 55］，其疗效均明显好于单药处方治疗焦虑障碍。 2.焦虑障碍伴发失眠：对于焦虑障碍伴发失眠患者，国内曲唑酮单药治疗焦虑障碍伴发失眠的研究显示，曲唑酮50~100 mg能有效减少患者的睡眠潜伏期和觉醒次数，改善睡眠质量，从而缓解患者的抑郁、焦虑情绪［56, 57］（1/B）。 （三）失眠 1.失眠障碍：小剂量曲唑酮可作用于5-HT2A受体和H1受体，还可调节皮质醇对下丘脑-垂体-肾上腺轴（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的抑制，这可能是曲唑酮治疗失眠障碍有效性的原因之一（1/B）。Erman等［58］国外学者进行了一项比较曲唑酮、唑吡坦和安慰剂治疗失眠障碍的RCT研究，该研究共纳入306例患者，研究结果表明，在治疗1周后与安慰剂相比，曲唑酮和唑吡坦均可缩短睡眠潜伏期和延长睡眠总时长。此外，Roth等［59］通过比较曲唑酮和安慰剂治疗失眠障碍疗效的RCT研究也证实了曲唑酮可有效地减少夜间觉醒次数，缩短非快眼动相1期（N1期）睡眠时长，延长慢波睡眠时长。在25~150 mg，曲唑酮诱导并维持睡眠，而不会造成白天的困倦或耐受性，主要是因为其半衰期较短（5~9 h）［2，23］。既可以避免半衰期过长导致的宿醉效应，又可以避免因半衰期太短而难以控制的早醒。睡前服用后血药浓度水平仅维持一个正常夜晚的睡眠。采用低剂量和晚上给药的方式，发生日间镇静作用的风险明显降低。与苯二氮䓬类药物（benzodiazepines，BZD）相比，曲唑酮可服用相对较长的时间，且无明确的成瘾性证据［60］。一项纳入7项曲唑酮治疗失眠障碍RCT的荟萃分析报道，曲唑酮可显著减少患者的睡眠觉醒次数，从而增加其睡眠维持时间，同时还可提高患者主观的睡眠质量，且曲唑酮对失眠患者的耐受性良好［61］。认知行为疗法（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I）也被广泛用于治疗慢性失眠患者。2020年Vgontzas等［62］的一项研究显示，对于客观睡眠时间缩短的患者，曲唑酮组较CBT-I治疗组可显著延长客观睡眠时间并减少HPA轴的激活。2021年Li等［63］的一项RCT研究显示，曲唑酮组较CBT-I组在非快速眼动睡眠期（NREM）可显著降低脑电活动频率，表面曲唑酮较CBT-I似乎对慢性失眠患者的皮质和生理过度觉醒有更强的作用。并且对于器质性神经系统疾病伴发的失眠，曲唑酮也有较好的疗效。2020年Wang等［64］的一项研究显示，低剂量的曲唑酮（50 mg）能有效改善动脉粥样硬化性脑小血管病伴发的慢性失眠。 2.阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）合并失眠：睡眠障碍会影响25%的轻中度AD患者和50%的重度AD患者，随着疾病严重程度的增高，症状往往会加重，而失眠障碍在AD患者中更为普遍。曲唑酮可用于治疗AD患者的失眠症状（2/B）。一项RCT研究显示，50 mg曲唑酮可将AD患者夜间睡眠时长延长42.5 min，夜间睡眠比例提高8.5%，并且无认知功能损害和其他严重不良反应［65］。在AD患者中，曲唑酮可有效改善患者睡眠问题［65, 66］，还可以使AD患者的昼夜节律趋于稳定［67］。另有研究显示，使用曲唑酮治疗AD患者的失眠障碍，不会影响精神行为症状的频率或严重程度，对AD的护理负担无明显影响［68］。 3.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）合并失眠：在OSA的患者中有约50%的患者合并失眠［69］，2015年美国的一项研究显示曲唑酮可降低呼吸暂停低通气指数（apnea/hypopnea index，AHI），缩短N1期睡眠［70］。在无法耐受气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）的OSA患者中，应用曲唑酮可提高OSA患者CPAP的耐受性［71］。此外，2018年《中国阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》推荐曲唑酮治疗OSAS引起的失眠［13］（3/B）。对于脑器质性病变伴发的OSAS，曲唑酮有一定疗效。2020年Chen等［72］的一项研究显示，对于急性缺血性卒中后伴发的OSAS，100 mg曲唑酮能很好地改善OSA的严重程度，并且不会增加夜间低血氧饱和度。 4.物质依赖和戒断反应引起的失眠：曲唑酮也可用于治疗BZD依赖和戒断引起的失眠（2/B）。国内学者的一项研究纳入了40例BZD依赖引起的失眠患者，分为BZD联合曲唑酮组和单用BZD组，研究期间逐渐减量BZD，结果显示曲唑酮治疗后的睡眠潜伏期缩短、睡眠总时长和慢波睡眠时长均延长、睡眠效率提高，同时戒断症状评分和HAMA评分均下降［73］。另外2项RCT研究显示，曲唑酮在短期内虽然可以缓解酒精戒断反应引起的失眠症状，但是停药后可能导致饮酒加剧［74, 75］（1/C），这可能与曲唑酮代谢产物m-CPP有关［76］。而在治疗阿片类物质依赖患者戒断反应引起的失眠时，曲唑酮并没有显示出显著疗效［77］（2/C）。 （四）梦魇障碍 曲唑酮对梦魇障碍，尤其是对创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）引起的梦魇障碍有较为肯定的疗效（3/B）。一项对74例因PTSD引起的失眠或梦魇患者进行曲唑酮治疗的研究，曲唑酮剂量范围50~200 mg/d，研究显示72%的患者噩梦明显减少［5］。此外，还有研究显示曲唑酮对晚期肿瘤引起的梦魇也有治疗效果［78］。2010版《美国成人梦魇障碍最佳实践指南》推荐曲唑酮可作为治疗成人梦魇障碍的药物之一［79］。另外，在患有PTSD的军人中存在睡眠障碍者，曲唑酮较BZD的接受度更高［80］（3/B）。 （五）性功能障碍 曲唑酮对性功能障碍也有一定的疗效（3/B）［6］。在抗抑郁治疗中，许多研究发现曲唑酮对性功能影响较小［81, 82, 83, 84］。应用小剂量的曲唑酮（25~100 mg）可以有效改善性欲下降，联用安非他酮或多巴胺能药物可以增强曲唑酮对性欲下降的疗效［85］。曲唑酮与SSRIs类药物联用时，除了可以增强SSRIs类药物的抗抑郁疗效，同时还可以预防或治疗SSRIs类药物的一些不良反应，包括性功能障碍［86, 87］。曲唑酮还可以治疗由美沙酮引起的勃起功能障碍（3/B）［88］。对于使用西地那非疗效欠佳且未发现任何原因引起的性功能障碍患者，可以使用曲唑酮治疗［89］。但值得注意的是，应用曲唑酮时可能会出现阴茎异常勃起［90］。 四、曲唑酮的临床用药建议 （一）常规用法、用量 建议餐后口服曲唑酮，从小剂量开始，逐渐加量。曲唑酮为剂量依赖型的多功能精神药物，不同剂量的曲唑酮可发挥不同的药理作用。本建议根据相关指南、临床研究结果及临床实践经验，给出以下建议，详见表3。  点击查看表格 表3 曲唑酮临床应用的剂量推荐 表3 曲唑酮临床应用的剂量推荐
1.抑郁障碍：曲唑酮常用于轻、中度抑郁障碍，需较大剂量。起始剂量100 mg，分次服用，每3~7天可增加50 mg。当剂量达到150~300 mg/d时，剂量调整放缓，每2~4周增加50~100 mg。最高剂量一般不超过400 mg/d，大剂量需严密监测药物的心脏毒性，尤其是老年人。2010年美国FDA批准曲唑酮缓释剂型上市，每天服用1次，药物有效浓度可维持24 h，通常需要服用2~4周才出现最佳疗效。曲唑酮缓释剂型一般150 mg起始，每2~4周增加75 mg，最大剂量375 mg/d。 2.失眠：可单药治疗，小剂量25~100 mg。中青年患者25 mg起始，睡前服用，1周内滴定至100 mg。老年患者25 mg起始，1周内逐步滴定至50~100 mg。针对抑郁障碍共病焦虑、失眠或抗抑郁药物引起的焦虑、失眠，多采用曲唑酮+SSRIs/SNRIs的联合方案。第1周：曲唑酮 25~50 mg起始+SSRIs/SNRIs；第2周：曲唑酮50~100 mg+SSRIs/SNRIs，既可以协同抗抑郁，又可以减少SSRIs/SNRIs引起的失眠等不良反应。对于抑郁症病情较重的患者，可适当增加曲唑酮的剂量。若为BZD依赖和戒断反应引起的失眠，在加用小剂量曲唑酮治疗的同时需将睡前服用的BZD减半，睡眠达到满意状态后，每5天将BZD减半1次，直至停用。失眠患者使用曲唑酮的依赖性较轻，但仍需要注意缓慢减药或者停药。 （二）临床用药注意事项 曲唑酮治疗时需缓慢滴定，以便患者能逐渐耐受药物，在综合考量疗效及患者的耐受性后确定治疗的最佳剂量。 1.特殊人群的注意事项：（1）孕妇及哺乳期妇女：有前瞻性研究提示曲唑酮的临床应用并没有增加胎儿畸形的风险［94］，但动物实验显示曲唑酮可导致家兔胎儿畸形率增加，曲唑酮及其代谢产物可从乳汁分泌［95］，也有在大鼠中的研究显示孕期应用曲唑酮可以在胎儿及胎盘组织中检出曲唑酮及其代谢产物，其中胎盘浓度最高［96］，故孕妇及哺乳期妇女慎用。（2）婴幼儿及儿童青少年：目前没有相关的人类的研究，所以在婴幼儿中使用曲唑酮应谨慎。曲唑酮在儿童青少年中的安全性尚未确立，使用时需谨慎，评估利弊后若仍需使用，建议服用速效剂型，儿童起始剂量控制在1.5~2 mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过6 mg·kg-1·d-1，青少年可25~50 mg/d起始，逐渐增大至100~150 mg/d［1，97］。（3）老年人：研究发现老年人服用曲唑酮，其镇静时间延长，可能与老年人肝脏代谢活性降低、药物在局部组织分布差异及中枢神经系统对曲唑酮敏感性改变有关，故老年患者需减量服用［98］。在老年人中应用曲唑酮可能会增加跌倒的风险［99］，故使用曲唑酮时应注意看护。也有研究提示在有心血管疾病的老年人中应用曲唑酮有引起心律失常的风险［100］。 2.其他注意事项：在酒精依赖的患者中应用曲唑酮治疗睡眠障碍，可能会使戒酒后复饮率增加［75］，但也有文献报道二者关系不大［101］，仍建议在酒精依赖的患者中应用曲唑酮需慎重。曲唑酮可抑制多巴胺能神经的传递，从而导致锥体外系反应的发生。曲唑酮作为助眠药物也可诱发帕金森症状，迅速停用曲唑酮后，帕金森症状消失［102］。曲唑酮在帕金森病共患抑郁的患者中也有肯定的疗效［103］。曲唑酮减量或停药需逐步进行，突然停药可引起戒断反应，出现胃肠道不适、焦虑及睡眠障碍［104］。 （三）临床用药的安全性 1.禁忌证：对曲唑酮过敏者禁用，肝功能严重受损、严重心脏疾病或心律失常者禁用，意识障碍者禁用。 2.不良反应：曲唑酮睡前服用可减少药物相关不良反应，最常见的不良反应困倦、疲乏，偶见皮肤过敏，视力模糊、便秘、口干、头痛、恶心等，症状一般较轻微，随着用药时间延长可逐渐好转，如不良反应不能耐受可减量、对症处理或换药。有报道显示，曲唑酮对心血管系统有一定影响，可引起体位性低血压、窦性心动过缓、QT间期延长、房室传导阻滞、晕厥、尖端扭转型室速等［105, 106, 107, 108, 109］，对正在服用降压药的高血压患者需减小降压药剂量，密切监测血压，对低血压、心动过缓、传导阻滞等心律失常的患者需谨慎。此外，曲唑酮可引起阴茎异常持续勃起［110, 111, 112］，故用药前需提醒患者若出现勃起功能异常时需及时停药，阴茎异常勃起消退及药物诱发阴茎勃起可通过药物治疗（如α肾上腺素能激动剂）和手术治疗。服用曲唑酮后可能引起过度镇静或思睡，驾车或操作危险机械设备时需谨慎服药。在服用曲唑酮后发生过度镇静或严重思睡的患者，不应驾车或操作危险机械设备。 3.药物过量：曲唑酮与其他药物（酒精、异戊巴比妥、甲氨二氮䓬或氨甲丙二酯）合用时，过量使用会引起死亡。单药过量服用曲唑酮最严重的不良反应是阴茎异常勃起、呼吸停止、癫痫发作和心电图异常［18］。过量服用会引起各种不良反应发生率和程度的增加。目前没有特效解毒药。发生低血压和镇静过度时应按临床常规处理。一旦使用过量应进行洗胃。服用利尿剂可以促进药物排泄。 4.停药或减量：对于长期用药的患者安全无成瘾性，定期评估疗效并监测不良反应，若患者不能耐受可逐渐停药或减量［18］。缓慢减药以避免撤药反应，但尚未明确证明有耐受性、依赖性和撤药反应。因此，在停药前的 2~4周内应根据临床症状逐渐减量。 五、结论及展望 曲唑酮是一种剂量依赖型的多模式、多功能药物，不同剂量的曲唑酮可发挥不同的药理作用。曲唑酮对包括抑郁障碍、焦虑障碍、失眠在内的多种精神障碍均具有较好的疗效，通常耐受性良好，不良反应轻微，出现抗胆碱能作用（如便秘、尿潴留、口干）、体重增加和性功能下降等不良反应的风险较低。此外，曲唑酮还对梦魇障碍、性功能障碍、谵妄等也有一定的治疗效果。虽然，曲唑酮具有良好的临床应用前景，但其目前现有的临床研究较少且研究质量较低，需要临床医生或者研究者开展更多高质量的曲唑酮临床研究，进一步论证其疗效和安全性。 本共识仅代表参与编写及讨论专家的观点。共识内容仅用于指导临床医生实践，不具有法律约束性质。共识内容是该领域的阶段性认识，今后会根据新的临床证据随时更新。 执笔：周新雨（重庆医科大学附属第一医院精神科）；王育梅（河北医科大学第一医院精神科） 专家委员会成员名单（按姓名拼音排列）：高成阁（西安交通大学第一附属医院精神科）；黄河清（陆军军医大学第一附属医院神经内科）；季建林（复旦大学附属中山医院医学心理科）；姜荣环（中国人民解放军总医院医学心理科）；李淑英（郑州大学第一附属医院精神科）；刘春风（苏州大学附属第二医院神经内科）；陆林（北京大学第六医院精神科）；潘集阳（暨南大学附属第一医院精神科）；唐向东（四川大学华西医院睡眠医学中心）；王高华（武汉大学人民医院精神科）；王小平（中南大学附属湘雅二医院精神科）；王育梅（河北医科大学第一医院精神科）；谢鹏（重庆医科大学附属第一医院神经内科）；许毅（浙江大学医学院附属第一医院精神科）；薛蓉（天津医科大学总医院神经内科）；杨渊（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科）；袁勇贵（东南大学附属中大医院精神科）；张斌（南方医科大学南方医院心理科）；周新雨（重庆医科大学附属第一医院精神科）；赵忠新（海军医科大学长征医院神经内科） 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献 [1] KhouzamHR. 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