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随着新兴科技与药物的发明，我们距离治愈癌症的目标越来越近。 然而癌症的转移和复发会导致生存率下降，始终是一个让人头疼的问题，困扰着很多癌症患者。 这些癌症细胞就像一颗颗炸弹，它们会以休眠的状态散播到身上其他器官，等待时机成熟重新激活，随时爆炸。因此避免癌症转移、抑制癌细胞激活，成为治愈癌症的一个重要挑战。 近年来，科研人员通过实验找到了关于肿瘤细胞休眠与激活的开关，并破解了其密码。癌症治愈不再是梦！ 重磅研究：肿瘤细胞休眠的开关已被找到 今年，权威杂志《Nature》上发表了一篇关于“自然杀伤（NK）细胞调节肿瘤细胞休眠状态”的文章，文章一经发表便引起业界的轰动。 该文章描述了一个实验，实验对象为自发转移性乳腺癌的小鼠，实验人员为小鼠切除了肿瘤的原发部位（即乳腺），然后在6周后再次检查小鼠的其他器官或组织。 结果发现，肝脏中的休眠性播散肿瘤细胞数量最多。进一步研究发现，从整体上来看肝脏，仿佛并没有任何疾病。但是肝脏中却有单独，或一小簇（通常少于10个）休眠性播散肿瘤细胞。 科研人员对休眠性播散肿瘤细胞进行进一步研究后发现：自然杀伤（NK）细胞和活化肝星状细胞（aHSCs）是癌症细胞休眠的开关。 
图片来源：CELL 免疫力强，可抑制癌症转移 通过对转移肿瘤细胞的观察，研究人员发现，休眠的转移肿瘤细胞携带突变基因，但是在一段时间内却又没有重新生长的能力。 对于这一现象，科学家们判断是远端转移组织的微环境不同，而导致休眠的肿瘤细胞重新激活、生长。因此，科学家们开始着手研究远端组织的微环境有哪些不同。 研究人员们通过自发转移性乳腺癌小鼠模型，将小鼠分为休眠组和转移组，并对细胞进行研究。 自然杀伤（NK）细胞多，患者不易肝转移 试验数据显示，休眠组的小鼠的NK细胞更多。而且进一步发现，休眠组的各种免疫细胞中，仅有NK细胞多。 当研究人员尝试用白细胞介素15进行免疫治疗时，他们发现白细胞介素15可以使NK细胞大量增多，并通过干扰素γ信号转导，促使肿瘤细胞保持在休眠状态。 活化肝星状细胞多，患者更易肝转移 日本医疗研究开发机构（AMED）开展的一项研究发现，肝细胞慢性损伤会持续袭击肝星状细胞，激活肌成纤维细胞，而肌成纤维细胞是纤维化时细胞外蛋白的主要来源，可能会致癌和肿瘤进展。 研究人员进行了蛋白质组学研究，结果表明：活化肝星状细胞分泌趋化因子CXCL12，趋化因子CXCL12又通过其同族受体CXCR4，进而诱使活化肝星状细胞保持静止状态，不被激活。因此， CXCL12表达或活化肝星状细胞多时，患者更易肝转移。 
图片来源：Nature 根据以上试验的结论，可知：增加NK细胞数量、使用干扰素-γ、抑制肝星状细胞都可以抑制肿瘤细胞的激活，维持其在休眠状态，进一步抑制肝转移，增加生存率。 提升免疫力，让癌细胞永久休眠 NK细胞疗法作为免疫疗法中的一种，近些年获得很多重大突破。 据研究报道，NK细胞疗法联合先天细胞接合剂用于治疗淋巴瘤客观缓解率可以达到100％。 NK细胞疗法 PD-1抑制剂用于治疗肺癌可以将有效率翻一倍（NK细胞疗法 PD-1抑制剂36.5%，仅PD-1抑制剂18.5%），用于治疗乳腺癌疾病控制率高达78%，用于治疗胰腺癌可以将总生存期提高一倍（8个月vs 3个月）。 NK细胞疗法单独应用于肝癌，其控制率也可达71.4%。 同时，对于白血病的治疗，CAR-NK细胞表现出与CAR-T细胞相似的活性，但毒性较低，抗肿瘤效果更好。 德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心在《NEJM》杂志上的一项研究显示，11例患者中8例患者对治疗有反应，其中7例患者更是完全缓解！ 由于其疗效突出， NK细胞疗法CYNK-001于今年4月已通过了美国食品药品监督管理局（FDA）审批，用于治疗胶质母细胞瘤。 阻止肝脏特定细胞助纣为虐 目前有很多作用机制的实验数据支持“通过抑制肝星状细胞来治疗癌症”这一方法： 例如，国内的一项研究显示，肝细胞癌机制中的活化肝星状细胞会通过IL-8导致肿瘤血管生成。 美国西奈山伊坎医学院的一项试验表示，肝星状细胞基因表达与肝细胞癌做切除手术后的预后有关。 澳大利亚的一家转化医学机构提出：抑制活化肝星状细胞可通过使用抑制剂阻滞肝星状细胞与肿瘤细胞的相互作用、刺激免疫应答从而导致细胞凋亡、重回失活状态。 
充分利用细胞因子，阻止癌症转移 目前已有大量研究就干扰素-γ作用机制，进行基因水平试验及动物试验，并对结论进行深入探讨，得出“干扰素-γ具有抑制肿瘤细胞转移作用”的结论： 例如，日本的一项研究表明，以腺病毒为载体，转导的含干扰素-γ基因的人食管腺腺细胞有抗肿瘤作用； 国内的一研究发现，IFNγ可以通过介导IRF1/miR-29b反馈环路，抑制 IGF1，进而抑制结肠癌细胞生长、转移。 总结来说，想要抑制肿瘤细胞的转移与复发，目前的主要手段是：NK细胞疗法辅助干扰素-γ或者抑制肝星状细胞。 尽管目前仍然缺乏有关这一治疗方案的临床试验，但随着更多研究结果出现，新型治疗方案指日可待，癌症转移不再是问题，彻底治愈曙光将近！ |
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