【综述】急诊CT灌注成像早期识别卒中样癫痫发作的研究进展

文章来源：中华神经科杂志, 2020,53(11) : 963-968

作者：陆叶婷  胡小伟

摘要

癫痫发作（包括发作后状态）约占卒中模拟病的38%，易与急性缺血性脑血管事件相混淆，脑电图作为最重要的辅助检查，阳性率低、不具备急诊条件，在早期识别癫痫发作中的应用有限。在急诊背景下，CT灌注成像经济、检查时间短，已广泛用于早期筛选和评估卒中人群。而癫痫发作亦伴随灌注改变，并具有一定的特征性，利用不同时期的灌注模式尤其是局部高灌注可在早期将卒中样癫痫发作与脑血管病进行鉴别，明确诊断并做出合理临床决策，从而改善患者预后。

卒中模拟病（stroke mimics，SM）是临床表现为卒中样症状，但最终诊断为非卒中的疾病^［1］。癫痫发作（包括发作后状态）约占SM的38%^［2］，由于其易与急性缺血性脑血管事件相混淆^{［3, 4, 5］}，部分患者甚至被给予了不恰当的溶栓治疗^［6］，不仅延误抗癫痫治疗，也增加了并发症风险以及不必要的经济负担。癫痫发作本质是脑部神经元高度同步化异常放电，故脑电图是最重要的辅助检查。然而，由于脑电图阳性率低：在初次癫痫发作的成人中，发作间期脑电图存在癫痫样放电的敏感度仅为17.5%^［7］；并且多不具备急诊条件、对患者制动要求比较高，在早期识别癫痫发作中的应用有限，故在急诊背景下，需要其他更快捷、准确的辅助检查对卒中样癫痫发作患者进行早期诊断。

由于神经元放电活动常伴随局部灌注的改变，灌注成像与脑电图互补，已在癫痫的发作机制、术前定位等领域取得一定进展^［8］。其中，CT灌注成像（CT perfusion，CTP）与单光子发射CT（single photon emission CT，SPECT）、基于MRI的动脉自旋标记灌注成像（arterial spin labeling，ASL）等相比，经济、检查时间短，广泛用于急诊筛选疑似卒中人群^［9］，更具普适性。文中将基于癫痫发作中的灌注改变及CTP在其中的应用价值做一综述。

检索Pubmed、Embase及Cocharane library数据库，辅以手工检索及追溯纳入文献的参考文献，时间截至2020年3月20日，检索方式为主题词及文本词相结合，主要英文关键词为“seizures OR epilepsy OR status epilepticus”“CT perfusion OR perfusion CT OR perfusion computed tomography OR computed tomography perfusion”，筛选后共纳入相关文献21篇，详见表1。

一、异常灌注模式的判定

（一）选择区域

应基于临床症状选择感兴趣区（region of interest），症状无法定位时可按ASPECTS^［10］评分系统所涉及的区域进行划分^［11］，或置于大脑前、中、后动脉血管分布区皮质上部边界区^［12］，并选择与参考侧参数数值相差最大的所在层。层厚方面最常取5 mm，研究表明，更薄的层厚在正确定位的阳性预测率、敏感度更高^［12］。并且与减影技术（减影灌注CT，subtraction CTP）结合，可在原重建基础之上进一步消除视觉评估的主观性，提供定量检测灌注变化的方法，在60%的患者中甚至优于MRI及SPECT的定量分析^［13］。

（二）对比参考

与健侧相同部位对比的方法在研究中最为常见，也易于比较。实际上，若患者存在急性缺血性事件或者陈旧性低灌注区从而影响新出现的灌注改变，与起病前相同部位对比可减少这方面的误差，但此种方法必须有既往影像学检查，要求较高，目前应用比较局限，多用于科研及癫痫外科术前定位^［13］。

（三）参数变化

CTP分析中，常用的有4个参数：脑血流量（cerebral blood flow）、脑血容量（cerebral blood volume）、平均通过时间（mean transit time，MTT）、达峰时间（time to peak）。主要分析方法有以下两类：（1）定性分析：高灌注模式中，脑血流量及脑血容量升高一般为必备条件，MTT多数情况下降低，少数保持不变，对达峰时间未做出明确规定，低灌注与之相反^{［5，14, 15］}，≥2个参数均无明显变化为正常灌注^［16］。（2）定量分析有以下几种。首先是比较绝对值：选择区域内的脑血流量平均值较参考侧增加5 ml/s，达峰时间增加5 s，脑血容量增加10 ml/100 ml^［17］，低灌注与之相反为减少；其次是比较相对值：相对脑血流量（rCBF）为症状侧平均脑血流量值与对侧之比^［16］，各参数均可计算并在不同感兴趣区进行比较；或计算脑血流量的不对称指数（asymmetry index，AI），计算方法为［（感兴趣区_患侧-感兴趣区_参考侧）/（感兴趣区_患侧+感兴趣区_参考侧）］，AI>10或<-10分别提示为高、低灌注^{［12，18, 19, 20］}。

二、一次痫性发作中的灌注演变及影响因素

（一）发作过程中的灌注改变

为了便于研究，痫性发作被分为发作期和发作后期。发作期致痫区神经元电活动过度激活，代谢需求急剧增加，局部血流量代偿性升高^{［10，21, 22, 23］}，随着电活动的持续，增加的脑血流逐渐不能代偿局部缺氧，局部灌注开始下降，病理生理事件产生即无氧糖酵解，乳酸产生，ATP减少，细胞膜中Na-K离子泵破坏，可导致细胞毒性水肿甚至细胞死亡。与此同时，由于持续的突触活动中释放血管活性物质，可诱导小动脉收缩加重缺氧低灌注^{［24, 25］}，持续的电活动缺乏能源供应逐渐终止，电活动终止后即为发作后期，临床表现为症状消失或遗留神经功能缺损症状（Todd′s现象）。理想条件下，即发作时间足够长并且能同步观察灌注改变，可以发现灌注模式总体呈现从高至低，最后恢复正常的演变。

（二）异常灌注模式与发作时期的关系

基于前述的机制，高灌注与发作期、低灌注与发作后期的对应关系容易理解，但由于癫痫发作的灌注改变是一动态过程，与发作时期并不完全同步，故有两点需要重点关注。

1.发作后期初始依然存在高灌注，持续的时间尚无定论。利用SPECT同步观察患者发作时发现高灌注在临床发作结束后继续维持50~100 s才转变为低灌注^{［21，25］}；一些小样本回顾性研究甚至观察到发作结束2~3 h后在CTP上仍存在高灌注^{［16，26］}。这些研究结果均提示，在发作停止后高灌注仍可能持续一段时间，尤其存在Todd′s现象时可能误判为发作期，但总体来说，当观察到高灌注时可以首先考虑癫痫来源^［14］。

2.发作期也可能出现低灌注。一项基于SEPCT的研究总结了5种发作期的灌注模式^［27］：其中52.5%为仅局限于致痫区的高灌注，16.4%为致痫区与近邻近区域、对侧皮质的高灌注，16.4%致痫区高、低灌注并存，6.6%仅局限于致痫区的低灌注，8.2%无法明确定位。在CTP上也观察到与此相似的结果：发作期出现高灌注占37.9%，低灌注为10.3%^［17］。原因可能有以下四方面：发作持续时间过长、神经元电活动耗竭，导致发作尚未完全终止灌注已开始向低灌注改变^［26］；放电向周围区域扩散对邻近区域进行盗血^［27］导致局部低灌注；合并急性缺血性脑卒中^［14］；就诊到影像学检查之间存在时间延搁，检查时发作已终止，实际记录的是发作后状态^［17］。

（三）影响灌注结果判定的因素

在可疑痫性发作中能识别到异常灌注更有意义，而基于现实，即使在发作期，也有20.0%~51.7%的患者灌注改变并不明显^{［12，14，17］}，行CTP的时机、CT仪器分辨率、层厚、后处理软件差异、报告人员对灌注结果的解读^［28］、长期癫痫史^［29］、合并脑血管疾病^［14］均是引起误判的原因。

三、CTP的临床应用价值

（一）与急性缺血脑血管事件鉴别

癫痫发作是SM最常见的原因之一^［2］，在所有疑诊脑卒中患者中约占4%^［30］。在已有的病例报道中，涉及的临床表现依次为失语、偏瘫（Todd′s瘫痪）、凝视、面瘫、意识状态改变^{［16, 17，19］}。

1.CTP参数变化特点（表2^{［19，31］}）：如前文所述，癫痫根据发作时期的变化存在高、低两种灌注模式，而缺血性脑卒中（acute ischemic stroke， AIS）中总体呈现低灌注模式。与AIS相比，癫痫发作中出现的高灌注模式中相对容易区分，即脑血流量、脑血容量明显升高，MTT、达峰时间稍下降或不变，在诊断癫痫发作期的敏感度为38% （95%CI 20.7%~57.7%），特异度为86% （95%CI 77.3%~91.7%）^［17］。如在癫痫发作期及发作后期观察到高灌注，可与AIS鉴别^{［17，32, 33, 34, 35］}。由于AIS涉及血管再通治疗决策，急诊背景下最需鉴别的是AIS早期和癫痫发作中的低灌注模式，其中需重点关注MTT以及脑血容量2个参数。由于癫痫并无血管闭塞故侧支循环代偿不明显，MTT及达峰时间变化不明显或仅轻度升高，脑血容量在发作早期即开始下降。与此相反，由于血管自动调节及侧支代偿的存在，在AIS早期（存在缺血半暗带时）脑血容量仅轻度变化，MTT及达峰时间则比较敏感，早期即明显升高。从定量角度看，各参数阈值迄今尚无准确定论。AIS研究较多，其中样本量较大的研究认为判定缺血半暗带各项参数的阈值分别为rCBF 55%（敏感度0.75，特异度0.61），相对脑血容量85% （敏感度0.76， 特异度0.78），相对MTT （relative mean transit time， rMTT）150% （敏感度0.81， 特异度0.78），其中最佳指标为rMTT>150%或绝对值大于13.5 s^{［36, 37］}。也有研究认为脑血容量较对侧轻度变化小于40%同时伴随脑血流量下降以及MTT升高^［38］可用于判定。在癫痫发作方面，较少有定量研究。Austein等^［19］的研究得出癫痫相关的低灌注模式中MTT较对侧升高20%，而AIS中可增加92.4%；Kubiak-Balcerewicz等^［32］则认为大脑中动脉供血区外侧达峰时间的AI值>1.23更倾向于卒中。

2.异常灌注的分布及临床特点（表1^{［3, 4, 5，12，14，16, 17, 18, 19, 20，26，30, 31, 32, 33, 34, 35，39, 40, 41, 42］}）：对于癫痫发作而言，皮质、皮质下、单脑叶、多脑叶、大脑半球分布均有报道，其中颞叶、顶叶最易出现灌注改变^［16］，并且一般不符合血管分布^［17］。高灌注主要出现于皮质，多不累及白质深部，相比低灌注，岛叶出现率更高^{［12，14，17］}；分布的范围大小可能与发作形式有关，全面性发作电活动扩散更广故分布范围可能更大^［22］。既往有复杂部分性发作史可能是局部高灌注的预测因子^［17］。低灌注则更多分布于皮质及皮质下，通常累及丘脑，而基底节相对保留^［26］，且发作持续时间与低灌注的程度呈正相关^{［10，13］}。另外，约 3%的AIS患者以癫痫发作为首要表现^［43］，1.4%的AIS及TIA患者的再灌注阶段影像学表现为高灌注^［6］，对这两部分特殊人群应重点关注其血管狭窄、闭塞的情况以及其灌注异常是否符合血管分布，并结合详尽的现病史、既往史和体格检查（包括凝视，头眼偏转等）进行综合判断。在有急诊条件的情况下，也可利用基于MRI的弥散加权像及灌注成像辅助鉴别AIS^［9］。

（二）早期识别非惊厥性癫痫持续状态（non-convulsive status epilepticus，NCSE）

NCSE由于缺乏典型的症状，极易被误诊，若出现意识障碍预后差^［44］，致死率可达18%^［45］，所以早期识别对治疗极为重要。在疑诊癫痫持续状态的患者中，高灌注对于非惊厥性发作的患者敏感度为80%，特异度为90%^［20］，与脑电图一致性可达77%~78%^［8］。且高灌注分布以皮质多见并跨越多个脑区^［12］，涉及低灌注的研究较少，可能仅在有偏侧症状的患者中有诊断意义^［12］。

（三）与脑电图的一致性比较

临床实践中，脑电图检查多延迟，通常在发病后数小时或数天、已无临床症状时才进行，故观察到的多为发作间期放电。发作期存在显著高灌注的患者中，发作后脑电图通常表现为痫样放电，放电以颞部多见^［19］，而表现为低灌注的则多呈局灶性慢波表现^［31］。一项纳入133例癫痫发作患者的研究中，约有48%CTP异常灌注改变与后期脑电图上异常放电部位相符^［17］，而在一些样本较小的研究中甚至可以达到78.9%~95.0%^{［19, 20］}。并且，在无法进行临床定侧的患者中，15%的患者可通过CTP观察到局灶性灌注改变，21%在脑电图中观察到局灶异常波形^［17］。

四、总结与展望

在癫痫发作中，致痫灶神经元电活动伴随着特征性的灌注变化，早期利用CTP判定不同的灌注模式尤其是局部高灌注，在表现为急性局灶性神经功能缺损症状如失语、偏瘫、凝视的患者中可与AIS鉴别，在表现为不明原因急性意识改变的患者中可早期识别NCSE，有助于进行临床治疗决策，改善患者预后。CTP作为多模式影像中的重要一环，在脑卒中筛选中得到广泛运用，具备基础条件，而涉及卒中样起病的癫痫早期识别多为国外的回顾性研究，国内甚少，我国人口基数庞大，今后可着手设计前瞻性试验，将其与脑电图检查比较，对CTP参数定量分析、诊断的准确性以及预后方面做出进一步判定。

参考文献略