糖尿病患者的“神药”——二甲双胍有如此恐怖的副作用？父亲用药造成后代生殖器缺陷

HAINABAICHIAN 2022-04-05

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科研界有几大“神药”——阿司匹林、二甲双胍、姜黄素。其中，二甲双胍以其多种神奇功效，成为当之无愧的“顶流”之一。它既能降血糖、治肥胖，也能抗衰老、防癌症、保护心血管，每隔一段时间就会有医学研究人员在临床试验中发现新的疗效。

然而，“是药三分毒”，即便“神药”的二甲双胍，也存在许多副作用，如胃肠道不良反应，影响维生素 B12 吸收等。

2022年3月28日，南丹麦大学和斯坦福大学的研究人员发现，在精子发育期间服用二甲双胍的男性所生的婴儿患出生缺陷的风险增加，特别是男孩的生殖器缺陷。今天我们就好好了解一下“神药”——二甲双胍

IDF（国际糖尿病联盟）发布的最新版《全球糖尿病地图》显示，目前全球范围内估计有4.63亿成年人患有糖尿病，并预测这一数据到2030年将达到5.78亿人、2045年达7亿人。

2019版《全球糖尿病地图》：全球糖尿病患者（20-79岁）数量

2019版《全球糖尿病地图》显示，中国拥有超过1.164亿糖尿病患者。

糖尿病患者（20-79岁）数量最多的前10个国家/地区

这其中，中国的2型糖尿病患者数量占据总数的95%以上，约为1.1亿人。

也因以上数据，二甲双胍在全球各个国家对应的都是一个巨大的病患市场。在中国，二甲双胍2018年整体用药规模超50亿元，是不折不扣的医药大品种。

二甲双胍简单介绍

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二甲双胍，是一种有机化合物，化学式为 C4H11N5，为治疗2型糖尿病的一线药物，特别是针对超重的患者，它作为双胍类口服降血糖药，作用较苯乙双胍弱。口服后吸收率仅50%。tmax约为2小时，在血浆中不与血浆蛋白结合。几乎全部由尿排泄，第一相t1/2约为3小时，第二相t1/2约为12~14小时，降糖作用可持续8小时。。

2019年，Cancer Cell最新刊登了一篇文章，研究人员发现在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长，并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是肿瘤治疗的新靶点。

二甲双胍适应症状

（1）二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。

（2）本品与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。

（3）可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。

禁忌症和不良反应

对二甲双胍过敏者、糖尿病酮症酸中毒、肝及肾功能不全（血清肌酐超过1.5mg/dL）、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况、酗酒、维生素B12、叶酸缺乏者、合并严重糖尿病肾病、糖尿病眼底病变者、妊娠及哺乳期妇女禁用。

偶见恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、消化不良、乏力等。

偶有疲倦、体重减轻、头痛、头晕、味觉异常、皮疹、寒颤、流感样症状、心悸、潮红等现象。

罕见乳酸性酸中毒，表现为呕吐、腹痛、过度换气、意识障碍。

使用二甲双胍注意事项

（1）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累积可能发生乳酸酸中毒，一旦发生，会导致生命危险，因此应监测肾功能和给予最低有效量，降低乳酸酸中毒的发生风险。

（2）发热、昏迷、感染等应激状态，外科手术和使用含碘造影剂做检查时，应暂时停止服用本品，因可能导致急性肾功能恶化。

（3）本品与磺酰脲类药物、胰岛素合用时，可引起低血糖。服用本品时应尽量避免饮酒。易导致低血糖或乳酸酸中毒。肝功能不良者慎用。

（4）本品可干扰维生素B12吸收，建议监测血相。

被爆存在致癌风险，二甲双胍仍然称神

美国食品药品监督管理局（FDA）在其官网宣布，在一些二甲双胍缓释制剂中，发现可致癌的亚硝胺杂质NDMA（N－亚硝基二甲胺）含量超标，这意味着，食用二甲双胍药物有致癌风险。为此，FDA已建议5家制药公司自愿召回二甲双胍缓释剂。

发现的NDMA并不是什么“新鲜”致癌物。

现有公开资料显示，NDMA是在水和食物中普遍存在的污染物，尤其是在一些腌制的食物和烧烤的肉类中更是普遍存在。可以这么说，NDMA并不是二甲双胍药物合成的专属品，而是自然界广泛存在的物质。它的前身硝酸盐或亚硝酸盐，在适当的条件下（人体内或者人体外）都有可能转化为亚硝胺。

只不过，一般情形下，合成的NDMA在食物或水中的含量低于人体可承受的限度。相关文献报道显示，根据动物毒理实验的数据换算后，NDMA的成人最大摄入量为每日0.096μg。

刚出生的二甲双胍可以说生不逢时。因为同时期，科学家发现了胰岛素这个时代巨星，其光芒之耀眼，完全遮挡了二甲双胍诞生之初的微光。

这一遮挡就是几十年。

当所有人沉浸在对胰岛素的欣喜之中并满怀信心的认为糖尿病被完全攻克之时，胰岛素的不良作用不断暴露出来：注射时必须保证生物活性、注射后引起低血糖、疼痛、感染及体重增加。

很显然，人们需要更多抗糖药物，于是掀起药物研发热潮。此时，“双胍家族”被重启，顺理成章走到台前。

20世纪中叶，二甲双胍在法国上市，苯乙双胍在美国上市，丁双胍则在德国上市。

由于苯乙双胍降糖作用比二甲双胍还强大，便在60年代大出风头。

然而，到了1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划(UGDP)”研究结果提示，苯乙双胍可增加人体乳酸酸中毒风险，导致苯乙双胍和丁双胍在70年代完全退市。

身在同一家族的二甲双胍受到牵连也被建议退市，再次被埋没。

是金子总会发光。何况人类迫切需要一款对抗糖尿病的药物。美国FDA认可关于二甲双胍的大量实验安全证据后，并于1994年批准二甲双胍上市。

研究人员多次发现二甲双胍具有抗癌作用。

此前，多国科学家已发现其在治疗癌症方面的功效。包括：联合用药或可治疗三阴乳腺癌；和禁食协同抑制肿瘤生长；可护胃、降低胃癌风险。

芝加哥大学的研究团队发现，二甲双胍与另一种老药血红素联用，可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。有证据表明，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效，相关研究发表在顶级期刊《自然》上。

欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，抑制小鼠肿瘤的生长。相关研究发表在Cancer Cell上。

此前，《ell》的子刊《Cell Stem Cell》刊登有关二甲双胍的最新研究：二甲双胍可以调节胃内干细胞的代谢，促使它们分化为产胃酸的胃壁细胞。

2018年的一项研究也表明：二甲双胍的使用以持续和剂量反应的方式使幽门螺旋杆菌根除的糖尿病患者，使得胃癌风险降低了51%。

除此，据完全统计，有关二甲双胍的新作用研究成果超过了20项。比如：抗衰老、抗炎、促进毛发生长、协助戒烟、心血管保护、逆转肺纤维化、减肥等等。

甚至，在雾霾严重时，有研究团队称二甲双胍可防雾霾。该团队称其在小鼠实验中证实，二甲双胍可以预防雾霾引起的炎症，阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中，抑制动脉血栓的形成，从而降低心血管疾病的发病风险。

恐怖的副作用！父亲用药对后代亦有影响

2022 年 3 月 28 日，来自南丹麦大学和斯坦福大学的研究人员在 Annals of Internal Medicine《内科学年鉴》（IF = 25.391）上发表了一篇研究论文。通过一项大型队列研究，研究人员发现，在精子发育期间服用二甲双胍的男性所生的婴儿患出生缺陷的风险增加，特别是男孩的生殖器缺陷。

研究中统计分析了来自全国出生登记、糖尿病患者和药物处方的数据，以评估在受孕前服用胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物或其他糖尿病药物的男性所生后代的出生缺陷风险是否存在差异。完全成熟的精子的发育，包括从精原细胞到精子细胞，以及在附睾中的进一步成熟，大约需要 3 个月。因此，若父亲在怀孕前 3 个月内服用糖尿病药物，其产生的后代则被认为是接触了糖尿病药物。

研究人员比较了服用不同糖尿病药物的婴儿的出生缺陷，婴儿未接触该药物的兄弟姐妹的出生缺陷，以及服用药物相对于精子发育的不同时间对后代出生缺陷的影响。

通过统计丹麦 1997-2016 年 1,116,779 个出生婴儿的发育情况后，研究发现对照组（未暴露于糖尿病药物的婴儿）中 3.3%（n = 36585）的婴儿有 1 个或更多的重大出生缺陷，51.4% 为男性。共有 7029 名后代接触了糖尿病药物，包括胰岛素（n = 5298）、二甲双胍（n = 1451）和磺酰脲类药物（n = 647）。少数后代暴露于其他糖尿病药物（n = 276），因此不进一步考虑这些药物对出生缺陷的影响。

与对照组相比，父亲服用胰岛素后所生的婴儿患出生缺陷的风险没有增加，但父亲服用二甲双胍后所生的婴儿患出生缺陷的风险增加（5.2%）。接触二甲双胍的后代更容易出现生殖器官出生缺陷，均为男孩。生殖器和泌尿道重大出生缺陷的发生率是对照组的 3.39 倍。同时，男孩的比例较低（49.4%）。接触磺酰脲类药物的后代同样显示了出生缺陷增加的相关性（5.1%），但缺乏统计学意义和出生缺陷类别的特异性。