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2022年欧洲肺癌大会（ELCC 2022）已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一，ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生，发表多项肺癌最新研究成果。  我们精选了ELCC 2022大会免疫治疗领域重要研究以飨读者。 信迪利单抗联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC中位OS达24.2个月 信迪利单抗是PD-1抑制剂药物，目前已在中国上市，肺癌领域的适应症包括： ● 联合培美曲塞和铂类一线治疗EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）； ● 联合吉西他滨和铂类一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC。 ELCC 2022大会报道了III 期 ORIENT-11 研究的最终生存结果，[1] 这是信迪利单抗联合培美曲塞和铂类对比化疗和安慰剂一线治疗非鳞状NSCLC的多中心，随机对照研究。 研究入组EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，入组患者随机2：1分配到信迪利单抗联合培美曲塞和铂类组SPP (n=266) 或安慰剂联合培美曲塞和铂类组 PPP (n=131)。根据 PD-L1 表达、铂类化疗和性别对患者进行分层。SPP组 或 PPP组 的治疗持续到疾病进展 (PD)、不可接受的毒性或最长 24 个月。PPP 组的患者在 PD 后可以跨组接受信迪利单抗单药治疗。主要终点是盲法独立放射学审查委员会的无进展生存期PFS (RECIST v1.1)。关键次要终点是总生存期OS。 数据截止时，中位研究随访时间为 30.8 个月。在入组的 397 例患者中，观察到 243 例患者死亡（SPP：151 [57%]；PPP：92 [70%]）。在 PPP 组的患者中，47% 的患者按照方案转用信迪利单抗单药治疗。SPP 组的 mOS 为 24.2 个月，PPP 组为 16.8 个月（风险比 [HR] 为 0.65 [95% CI: 0.50, 0.85]）。估计的 2 年 OS 率为 50% (SPP) 和 32% (PPP)。调整交叉效应后，SPP组的OS获益更明显，HR 为 0.52（95% CI：0.38，0.69）。所有预先设定亚组的 OS 获益与 意向治疗人群（ITT）中观察到的情况基本一致。  卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC中位OS达27.4个月 卡瑞利珠单抗为自主研发的PD-1抑制剂药物，目前已在中国上市，肺癌领域的适应症包括联合化疗一线治疗非鳞状和鳞状的局部晚期或转移性NSCLC。 大会报道了III 期 CameL-sq 研究的更新总生存期结果，[2] 这是一项卡瑞利珠单抗联合卡铂和紫杉醇对比安慰剂和化疗一线治疗鳞状NSCLC，多中心，随机，安慰剂对照研究。 研究纳入既往未接受过全身治疗的晚期鳞状 NSCLC 患者按 1:1 随机分组，每 3 周一次，共接受 4-6 个周期的卡铂 (AUC 5) 加紫杉醇 (175 mg/m 2 ) 联合卡瑞利珠单抗 (200 mg) 或安慰剂，然后进行卡瑞利珠单抗维持治疗或安慰剂治疗。安慰剂组的患者允许在疾病进展后交叉至二线卡瑞利珠单抗。  至2021 年 12 月 29 日的数据截止日期，卡瑞利珠单抗+化疗组（n=193）的中位随访时间为 23.7 个月，安慰剂+化疗组（n=196）为 15.2 个月。与安慰剂+化疗相比， 卡瑞利珠单抗+化疗改善了中位 OS（27.4 个月 [95% CI 22.1-未达到] 对15.5 个月 [95% CI 13.4-18.4]；HR 0.57 [95% CI 0.44-0.75]；P <0.0001）。24 个月时的生存率为 53.9% (95% CI 46.5-60.8) 对 35.0% (95% CI 28.3-41.7)，36 个月时的生存率为 42.8% (95% CI 34.0-51.4) vs 25.7% (95% CI 18.6-33.4) 。 进一步的分析显示，不论PD-L1是否表达，卡瑞利珠单抗+化疗组相对安慰剂+化疗组均有OS获益，其中PD-L1 TPS <1%亚组中位 OS 为 19.8 个月 (95% CI 14.0-26.3) 对[MO用1] 14.4 个月 (95% CI 11.7-16. 8)， (HR 0.73, 95% CI 0.52-1.03) 。 PD-L1 TPS ≥1 %亚组中位OS尚未达到 (95% CI 29.1-NR) 对[MO用1] 20.1 个月 (95% CI 14.5-24.5) % (HR 0.47, 95% CI 0.31-0.72)。 三年随访定音：帕博利珠单抗+伊匹木单抗无法超越单药帕博利珠单抗 先前III期的KEYNOTE-598 研究 (NCT03302234)中期分析显示在初治的PD-L1 TPS≥50%、EGFR/ALK阴性的NSCLC患者中帕博利珠单抗（K药，PD-1抑制剂）添加伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）相比K药加安慰剂，并不能改善PFS和OS。由于K药+伊匹木单抗并不能增强疗效，且不良事件更多，因此研究方遵循外部数据监测委员会建议停止使用伊匹木单抗，两组患者均继续单药K药治疗。那么经过更长的随访时间后K药+伊匹木单抗组能否长跑胜出呢？ 大会报道了KEYNOTE-598 研究3年随访数据更新，[3] 截至2021年10月11日，K药+伊匹木单抗双免联合组和K药+安慰剂单免治疗组分别入组282和281例患者，中位随访时间为33.6个月。两组间OS和PFS并未随着随访时间的延长而发生明显改变。在本次数据分析时，双免治疗组中位OS为22.1月，单免治疗组为22.7月（HR 1.05，95%CI 0.85-1.29）；中位PFS分别为8.2和8.4个月（HR 0.99，95% CI 0.81-1.21）。缓解率方面，双免治疗组ORR为46.5%，包括16例完全缓解（CR，5.6%），中位缓解持续时间DOR为22.1个月；单免治疗组ORR为46.1%，包括9例CR（3.2%），中位DoR为18.9个月。 安全性方面，双免治疗组和单免治疗组治疗周期中位数分别为10和15。但双免治疗组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为75.5%，其中3-5级TRAEs发生率为35.1%，包括6例（2.1%）治疗相关死亡事件；单免治疗组TRAEs发生率为68.7%，其中3-5级TRAEs发生率为20.3%，未发生治疗相关死亡事件。此外，双免治疗组免疫相关不良事件（irAEs）发生率更高，为44.3%，其中3-5级irAEs发生率为19.5%；单免治疗组irAEs发生率为32.0%，其中3-5级irAEs发生率为8.5%。 此外，双免治疗组和单免治疗组分别有52和71例患者完成 35 个周期的K药治疗，两组ORR分别为88.5%和87.3%，完成35周期治疗后的1年OS率分别为86.3%和87.6%，1年PFS率分别为72.8%和83.5%。 总的来说随着随访时间延长，双免治疗组依然无法超越单免治疗组，K药单药疗法仍然是无EGFR/ALK突变、PD-L1 TPS ≥50%的转移性NSCLC标准治疗方案。  阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类或能有效治疗EGFR-TKI耐药患者 继发耐药依然是EGFR靶向治疗最具挑战性的难题，尤其是治疗那些没有继发T790M突变的患者。大会报道了一项阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类治疗EGFR靶向治疗失败的EGFR 突变转移性 NSCLC 患者的单臂 II 期研究。[4] 研究纳入EGFR 靶向治疗失败的敏感EGFR 突变（19del和L858R）的 NSCLC 患者，排除了存在 T790M的 患者。治疗方法是每 3 周将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg) +培美曲塞+铂类联合使用一次，直至疾病进展。研究终点是 ORR、PFS 和 OS。为了进行比较，研究人员通过检索数据建立了一个历史对照组，该对照组纳入了 2009 年至 2020 年期间仅 EGFR 靶向药物治疗失败后接受培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗治疗的 EGFR 突变患者。 入组了 20 例患者，中位年龄为 62 岁。7例患者在入组前服用了奥希替尼。[h1] [洪2] 35.0%的患者PD-L1表达≥1%。中位随访时间为 15.6 个月。由于在第 1 周期治疗后诊断出特发性血小板减少性紫癜，一例患者被排除在治疗反应分析之外。ORR 为 42.1%，DCR 为 100%。中位 PFS 为 10.2 个月，OS 尚未成熟。PD-L1 ≥ 1% 的患者的 ORR 高于 PD-L1 < 1% 的患者（85.7% 对 16.7%；p = 0.003）。与历史对照组 (贝伐/培美/铂类) (n = 53) 相比，试验性治疗 (阿替利珠/贝伐/贝伐/铂类) 在 DCR (100.0% vs. 64.2%; p = 0.002) 和 PFS（10.2 对 5.9 个月；p = 0.007） 方面显示出显著的获益，而在ORR（42.1% 对. 30.2%；p = 0.401）和 OS（未成熟 对. 19.3 个月；p = 0.134）方面无明显差别。40.0% (8/20) 患者发生≥ 3 级不良事件，尤其是 2 例静脉血栓栓塞、1 例脑积水和 1 例肾脓肿。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类这个豪华方案似乎对EGFR靶向治疗失败的患者有效，但严重的不良事件较多，需要注意。  信迪利单抗联合安罗替尼后线治疗罕见EGFR突变有效且安全 与常见EGFR突变（19del和L858R）相比，罕见EGFR突变的后线治疗挑战更大，免疫治疗联合抗血管生成药物能否为罕见EGFR突变患者带来获益呢？ 大会报道一项信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成药物）后线治疗罕见EGFR突变NSCLC的单臂II期研究。[5] 这两种药物均为我国自主研发。 研究纳入 21 例经治的携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者，先前的治疗方案包括含铂化疗和靶向治疗（不考虑 EGFR Ex20ins）。 在数据截止时（2022 年 1 月 11 日），中位随访时间为 15.2 个月。在入组患者中，12 例携带 EGFR Ex20ins，其余 9 例携带 其他罕见EGFR 突变，例如 L861Q、G719A 和 G709T。携带罕见 EGFR 突变的患者中位无进展生存期为 6.7 个月（95% CI，2.4, 11.0），6 个月 PFS 率为 52.4%。 此外，在可评估疗效的 19 例患者中，客观缓解率 (ORR) 为 36.8% (7/19)，疾病控制率 (DCR) 为 84.2% (16/19)。值得注意的是，携带 EGFR Ex20ins 的患者与其他罕见EGFR突变表现出相似的 ORR/DCR 和 PFS（ORR：36.4% [4/11]对 37.5% [3/8]，p=1.00；DCR：90.9% [10/11]对 75.0% [6/8]，p=0.348，PFS：4.3 对 7.1 个月，p=0.327）。 最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件为高血压 (4.8%,1/21)、免疫相关性肺炎 (4.8%,1/21) 和手足综合征 (9.5%,2/21)。因此，信迪利单抗和安罗替尼的使用并未导致安全问题的增加。 信迪利单抗联合安罗替尼的疗效似乎高于以往报道的各自单药的疗效，或许能为经治罕见EGFR突变患者带来获益。  序贯放化疗+度伐利尤单抗治疗不可切除III期NSCLC 同步放化疗后继续12个月度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）巩固治疗是目前不可切除的III期NSCLC标准治疗模式。然而现实中很多患者因为不能耐受同步放化疗而改为序贯放化疗，那么序贯放化疗后能否接受度伐利尤单抗巩固治疗呢？ 大会报道了序贯放化疗后未进展的不可切除III期NSCLC继续度伐利尤单抗治疗的单臂II期研究（PACIFIC-6）。[6] 度伐利尤单抗治疗时间不超过24个月。 截至 2021 年 7 月 15 日，共有 117 例患者入组；114 (97.4%) 例体能状态 PS评分[MO用1] 0/1 和 3例 (2.6%) PS 2。中位年龄为 68.0 岁（65.8% ≥65 岁），62.4% 为男性，37.6%/50.4%/11.1% 为 IIIA /B/C期NSCLC。98.3% 的患者有过去/现在的健康问题，主要是血管 (59.0%)、呼吸 (53.8%) 和代谢疾病(51.3%)。中位治疗持续时间为 32.0 周（37.6% 的患者在数据截止时仍在接受治疗）。 总体而言，94.9% 的患者出现任何级别的不良事件（AE），76.9% 的患者有可能与治疗相关的不良事件（PRAE）。18.8% 有 3/4 级 AE，4.3% 有 3/4 级 PRAE（1.7% 有 3/4 级 PRAE 肺炎）；所有 3/4 级 PRAE均在 6 个月内发生（4.3%；95% CI，1.4-9.7）。21.4% 和 16.2% 的 AE 和 PRAE 分别导致治疗中断；肺炎是导致停药的最常见 PRAE（10.3%）。2例患者 (1.7%) 出现致命的 AE；1 例是 PRAE（肺炎）。 疗效如下图：  序贯放化疗后度伐利尤单抗疗效[6] 总的来说序贯放化疗后继续度伐利尤单抗治疗的安全性与PACIFIC研究中相似，并且在体弱和老年人群中显示出令人鼓舞的初步疗效。 参考文献 |
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