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左心耳封堵术—房颤卒中预防的未来

2022-04-09  医渡天下   |  转藏
   

李双,陈维,徐亚伟

同济大学附属第十人民医院心内科

心房颤动(房颤,Atrial Fibrillation)是一种常见的心律失常疾病。据调查,成人房颤的发病率约为0.4%~1.2%。随着年龄的增长,房颤发病率逐渐增加。房颤在60到69岁老人中的发病率是2%,而在79岁或更年长者中的发病率提高到8%[1,2]。上海市中医医院心病科李双

房颤和卒中(Stroke)密切相关。房颤患者年卒中发生率为5%左右,相比于同龄的窦性心律人群,房颤患者发生卒中的风险增加了5倍以上。同时,房颤导致卒中占所有卒中事件的20%左右。并且卒中风险随着年龄增加而显著提高,在50到59岁人群中,卒中发生率为1.5%,而在80到89岁人群中提高到23.5%[3-5]。

另外,房颤导致的卒中更加危险,其中70%将导致死亡或者永久性残疾[6]。目前,卒中已经成为导致房颤患者死亡的第三位原因及首要致残原因,因此,加强房颤患者预防卒中的管理尤为重要。

1房颤预防卒中策略

口服抗凝药一直是房颤抗凝治疗的基石。以华法林为代表的维生素K拮抗剂(VKA,Vitamin K antagonists)传统上都是抗凝药的必选,被证实能降低60%以上的卒中事件发生。VKA通过拮抗肝脏合成维生素K依赖性的血浆凝血因子II、VII、IX和X因子合成,达到抗凝血的效果。VKA仅有比较狭窄的治疗窗,其剂量在患者之间和同一个患者上有不同的剂量反应波动性,且受到遗传变异性、食物及其他药物的影响。因此,需要密切的医学观测。目前比较公认的是需要保持治疗窗在国际标准化比值(INR,international normalized ratio)2-3之间,超过这个范围,出现致死性的出血事件的风险大;低于这个范围,则卒中的风险大。据研究,接受华法林长期抗凝的病人有至少三分之一的时间暴露在推荐治疗窗之外[7]。即便在欧美等高收入国家,按照指南需要长期接受华法林抗凝治疗的病人,也仅有一半左右在使用[8],这个比例在我国不足10%。

近年来,一系列非VKA系列的口服抗凝药(NOACs,non-VKA oral anticoagulants)相继问世,如直接凝血酶原抑制剂达比加群,X因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班等。NOACs与华法林相比,具有可预测的药理学作用、较少的食物药物干预等特性,有望按照固定剂量给药而不需要监测凝血功能。而且,NOACs能快速达到血药浓度(2-3小时)且持续时间较短,因此一旦出血或需要外科手术停药时迅速降解。当然,NOACs是否能替代华法林一直存在争议。NOACs半衰期短也带来的不全是优势,特别是在服药依从性不好的患者中,NOACs会造成更大的凝血功能波动。据统计,房颤患者对NOACs的服药依从性和华法林相比没有明显差异[9],而服药的间断对NOACs的药物浓度波动更大。另一方面,目前NOACs没有可用的拮抗剂,一旦发生出血将缺少迅速而有效的拮抗剂。而且,华法林作为传统药,在各种适应症及合并症情况下,都有比较全面的循证医学评价。而NOACs相关临床试验并不能完全覆盖,比如针对慢性肾功能IV期以上的病人,NOACs尤其是达比加群,没有经过临床试验检验。

目前,NOACs和华法林直接头对头对比的大规模都中心临床研究正在积累中。已经公布的几个大型随机对照试验(RCTs,Randomized Controlled Trial))[10-13]纳入了超过72,000名患者,其荟萃分析[14]结果表明,房颤患者应用NOACs能达到至少华法林一样的预防卒中效果,在大剂量的达比加群或阿哌沙班预防卒中的效果优于华法林。NOACs同时减少主要出血事件(Major Bleeding)[14],比如,减少了25%的胃肠道出血。同时观察到NOACs相比华法林,能再降低10%的死亡相对风险。而且,尽管使用华法林发生颅内出血包括最令人担心的出血性卒中事件的绝对比率较低,仅为0.5%,NOACs还是几乎能减少一半的风险,而且,这种安全性将随着时间的持续而更加显著[15]。

目前指南上对于房颤患者抗凝治疗并没有推荐具体使用哪种NOACs,欧洲心脏病协会(ESC)2012年指南推荐NOACs优于华法林[16]。而2014年美国心脏病学会和美国心脏病协会(ACC/AHA)给予NOACs及华法林相同的地位[17]。

两部指南都提醒到,做出房颤抗凝治疗方案的同时必须考虑到医保是否覆盖及个人支出,因为NOACs远远比华法林贵。

在VKA不能耐受的病人中,阿司匹林加氯吡格雷的双联抗血小板方案相比与阿司匹林单药能显著降低28%的卒中事件,同时出血事件类似于使用华法林,因此在房颤抗凝治疗中,阿司匹林单药抗血小板的方案是不被推荐的[16]。而相比于双抗,在阿哌沙班可能会是一个更好的方案。AVERROES试验[18]纳入5599例VKA不适合的房颤患者随机使用阿哌沙班或者阿司匹林单药,结果表明,相比于阿司匹林单药,阿哌沙班能显著降低55%的卒中和系统性栓塞事件并且出血事件与阿司匹林单药类似。

目前,ESC指南给予左心耳封堵术预防房颤的IIb的推荐,作为需要抗凝但有禁忌症或不愿意口服口服抗凝药的房颤患者的选择[16]。同时,指南在方案制订流程图里强调医生在制订能接受口服抗凝药患者的抗凝策略使,也需要提到左心耳封堵术。

2左心耳

房颤患者由于心房纤颤血液在此淤滞容易形成血栓,而90%的血栓被证实形成在左心房的一个附属结构-左心耳(Left Atrial Appendage)内。早在1909年,Welch[19]就注意到房颤相关的心源性卒中与左心耳内栓子的形成密切相关,后证实血栓形成的最好发部位正是左心耳[6]。左心耳起源于原始左心房,是吸收原始肺静脉及其附属物而形成的突出于左心房的手指样结构[20]。

大多数左心耳通常突出于左心房的前壁及侧壁,其尖端常指向前上方,与右室流出道左缘、肺动脉干、左主干或者左回旋支重叠。左心耳开口通常呈椭圆形,也有圆形、三角形和滴水形[21]。其左侧缘可用来分开左心耳开口和左上肺静脉。左心房前庭的平滑肌分开了左心耳和二尖瓣环。Veinot[22]通过500具尸体解剖证实了左心耳主要以两叶(54%)和三叶(23%)为主,单叶的只占到20%。而叶数越多与血液淤滞及血栓风险相关[23]。依据多排计算机断层扫描及心脏核磁共振的影像,在口服抗凝药不耐受的房颤患者中,左心耳形态主要分为四类:“鸡翅样”(48%),“仙人掌”(30%),“风向袋”(19%)及“菜花样”(3%)。其中“鸡翅样”左心耳发生卒中或者短暂性脑缺血发作(TIA,transient ischemic attack)的可能性最低,其他三种均具有比较高的卒中风险,“菜花样”左心耳发生卒中的风险最高[24]。

3左心耳封堵术

经皮/经导管左心耳封堵术(左心耳封堵术,Percutaneour/Transcatheter Left Atrial Appendage closure/occlusion,LAAC/O)是近年来发展的通过微创导管术封堵左心耳、以达到预防房颤患者血栓栓塞的新技术。国外对左心耳封堵器的研发自十余年前开始,目前已经呈现井喷样不断推陈出新,相关临床研究结果也不断更新中。

A:PLAATO(Appriva Medical公司,加利福尼亚州,美国);B:WATCHMAN(Boston Scientific公司,明尼苏达州,美国);C:ACP(Amplatzer Cardiac Plug,St.Jude Medical公司,明尼苏达州,美国);D:Amulet(第二代ACP,St.Jude Medical公司,明尼苏达州,美国);E:LARIAT(SentreHeart公司,加利福尼亚州,美国);E:LAmbre(Lifetech公司,深圳,中国);F:Lefort(上海形状记忆公司,上海;乐普医疗公司,北京,中国)。

表1现有主流的左心耳封堵器及其相关临床试验结果


3.1 PLAATO及相关研究

PLAATO(经皮左心耳导管封堵器,Percutaneous Left Atrial Appendage Transcatheter Occlusion,Appriva Medical公司,加利福尼亚州,美国)是第一个左心耳封堵器,并在2002年首次应用于人体[25]。PLAATO为一个自膨式镍钛合金笼架,上面覆盖一层不形成血栓的聚四氟乙烯膜用来阻隔血流进入左心耳,共有16-32mm多个直径的规格(表1)。

欧洲的一项纳入180人的非随机注册研究[26],随访9.6个月研究发现,卒中率低于相应CHADS2评分的预期值(2.3%vs.6.6%)。更长期的一项研究在64例口服抗凝药禁忌的房颤患者中开展,5年随访年卒中风险低于相应CHADS2评分的预期值(3.8%vs.6.8%)[27]。尽管最终PLAATO因为商业的原因退市,其早期临床试验仍然非常振奋。

3.2 WATCHMAN封堵器及系列研究

WATCHMAN(Boston Scientific公司,明尼苏达州,美国)是第二个封堵系统也是当前使用最广的封堵器。目前广泛使用的第二代WATCHMAN封堵器包含一个球形的镍钛合金笼架,中间50%区域覆盖一层160μm透水膜,这样的设计可以适应大部分左心耳的形态,并能促进愈合并加快内皮化进程。一项研究WATCHMAN内皮化的动物实验发现WATCHMAN植入28天以后即可达到完全内皮话程度[28]。WATCHMAN在2005年获得“欧盟认证标记(CE Mark)”,并在2015年3月成为唯一一个获得美国食品药品监督管理局(美国FDA)认可的左心耳封堵器。自2009年商业化应用推广以后,WATCHMAN已经在全球包括中国在内的75个国家上市,累计超过10000例患者成功植入,成为使用最广泛的封堵器。

3.2.1 PROTECT-AF对比华法林的随机对照研究

一系列强有说服力的临床研究验证了WATCHMAN的安全性和有效性。Protect-AF研究(WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic PROTECTion in Patients with Atrial Fibrillation)[29]是关于左心耳封堵术的第一个RCT研究,直接头对头对比华法林。Protect-AF研究由梅奥医学中心牵头,入选美国和欧洲59个中心的707例非瓣膜性房颤患者(CHADS2≥1分),以2:1方式分配到左心耳封堵术组(使用WATCHMAN封堵器)及口服华法林组,入选时间为2005年-2008年[29]。首要有效终点是中风、心血管死亡或体循环栓塞的复合终点,首要的安全终点为大出血、心包积液和器械栓塞的复合终点。中期结果[30]随访18个月表明,左心耳封堵术在有效终点方面不劣于华法林(3.0 vs 4.9/100人·年),但安全性终点发生率较高(7.4 vs 4.4/100人·年)。该研究显示,左心耳封堵术的在有效性上令人满意,安全性劣于华法林。其23个月的长期结果[31]表明,左心耳封堵术组在有效终点方面不劣于华法林(3.0 vs 4.3/100人·年)。同时,虽然安全性终点发生率仍较高(5.5 vs 3.6/100人·年),但23个月的随访结果明显好于18个月[30],说明随着时间的延续左心耳封堵术的有效性和安全性获益均得到提高。而刚公布更长期的45个月随访[32]确实意料中的后来居上。左心耳封堵术组不仅在有效性上首次证实优于华法林(8.4 vs 13.9/100人·年),而且在安全性上首次证实不劣于华法林(3.6 vs 3.1/100人·年)。另外,也发现左心耳封堵术在心源性死亡(cardiavascular mortality,1.0 vs 2.4/100人·年)及全因性死亡(all-cause mortality,3.2 vs 4.8/100人·年)上优于华法林。

然而,Protect-AF也暴露出左心耳封堵术手术并发症较多的问题,出现心包积液4.8%、器械栓塞0.6%、大出血3.5%,手术相关卒中1.1%。对此的合理解读是,和所有的介入技术一样,左心耳封堵也是有学习曲线,随着术者经验和器械的改进的积累,手术的并发症必然会降低。Protect-AF研究的后续注册研究CAP(Continued Access Registry)[33]证实了这一点。研究分析纳入的队列为PROTECT-AF试验中尝试植入WATCHMAN封堵器的患者(n=542)和接受WATCHMAN后续植入的非随机注册患者(n=460)。安全性终点包括出血及手术相关事件(心包积液、卒中、装置栓塞)。研究结果显示,CAP注册研究术后7天内的手术或装置相关安全事件发生率较Protect-AF研究已显著降低(由7.7%降至3.7%,P=0.007),其中,严重心包积液发生率由5.0%降至2.2%(P=0.019),手术相关卒中方面由0.9%降至0%(P=0.039)。

3.2.2 PREVAIL研究接力并补充PROTECT-AF

鉴于Protect-AF 18个月安全性结果劣于华法林的[30]随访结果,2009年4月23号,美国FDA直接在WACTHMAN“市场准入”的第一轮投票中亮出了“红灯”,并要求组织新的临床试验按照FDA给出的关键问题再次深入评估WATCHMAN的安全性和有效性。于是,WATCHMAN的第二个RCT即左心耳封堵术的第二个RCT,PREVAIL研究(Patients With Atrial Fibrillation Versus Long-Term Warfarin Therapy)[34]在这样一种紧迫的气氛中于2010年7月展开。尽管都是前瞻性随机对照研究,PREVAIL在设计上纠正了PROTECT-AF的一些缺陷。第一:PROTECT-AF允许纳入低风险的房颤患者,其中34%的患者CHADS2评分仅为1分,这部分病人根据当时的专家意见指南[35]可以仅使用阿司匹林而不必非使用口服抗凝药。对此,PREVAIL纳入CHADS2相对较高评分的患者(2.6±1.0 vs 2.2±1.2)。第二:PROTECT-AF研究允许两组入组患者术后长期使用阿司匹林和/或氯吡格雷长期抗凝,这种混杂的因素影响了评价其对终点事件的评价。因此,PREVAIL排除了术后需要长期单独使用氯吡格雷的患者。第三、PROTECT-AF研究发生大部分(56%)主要安全事件发生在手术当天,而研究方案缺少对术中安全性的检验假说。PREVAIL则预先设定了一个共同主要安全终点假说来评估随机化以后到术后7天内的手术相关主要事件。

PREVAIL研究[29]继续由Mayo医学中心牵头,入选美国41个中心的407例非瓣膜性房颤患者(CHADS2≥2分或1分但存在另一个危险因素),以2:1方式分配到WATCHMAN组及口服华法林组,入选时间为2010年-2012年要有效终点是中风、心血管死亡或体循环栓塞的复合终点,首要的安全终点大出血、心包积液和器械栓塞。PREVAIL旨在进一步评估WATCHMAN的有效性和安全性,因此设定了三个共同的临床终点,包括两个有效性终点和一个安全性终点,随访共计18个月。第一个有效性终点设定出血性/缺血性卒中、系统性栓塞、心源性死亡及解释解释的死亡事件的复合终点,WATCHMAN组发生概率为0.064,华法林组0.063,其95%可信区间上限1.89超过了预先设定的最高上限1.75,因此不能做出结论WATCHMAN不劣于华法林。尽管如此,该研究结果仍被多数人认为有说服力及可信的并被美国FDA接受[36]。第二个终点为随机化7天以后发生缺血性卒中或系统性栓塞复合终点。这一终点的设立同时也评价左心耳封堵术的基本假设,即是否关闭左心耳开口能有效降低缺血性卒中的发生。结果WATCHMAN组发生概率为0.023,华法林组0.020,证实了WATCHMAN不劣于华法林。同时与PROTECT-AF相比,PREVAIL显著降低了早期安全事件概率,达到预设假说。尽管这一结果极大的缓和了对于WATCHMAN是否能预防缺血性卒中的担忧,但是WATCHMAN对于预防总卒中事件的担忧仍然使得这一临床研究被美国FDA认定为不能据此对WATCHMAN能预防总的卒中事件“盖棺定论”[36]。

而随着PROTECT-AF 45个月长期随访结果的公布,基于WATCHMAN的卓越表现以及PREVAIL的补充支持,美国FDA在前两轮投票均对WATCHMAN“准入”亮出“红灯”[36]以后,在2015年3月第三轮投票中终于首次批准在房颤患者中应用WATCHMAN行左心耳封堵术。这场长达5年多的“获准”路,WATCHMAN终于守得云开见月明。

3.2.3 ASAP关注房颤不适宜华法林抗凝者

同时基于PROTECT-AF只纳入房颤可以行华法林治疗的患者,另一个前瞻性、多中心、非随机化的临床研究,ASAP(ASA Plavix Feasibility Study With WATCHMAN Left Atrial Appendage Closure Technology)[37]纳入美国4个中心的150例CHADS2≥1分的非瓣膜性房颤患者,主要终点设定为缺血性卒中、出血性卒中、系统性栓塞、心源性死亡和解释不了的死亡。平均CHADS2评分2.8±1.2分,平均随访14.4个月,结果表明严重的器械相关或手术相关安全事件占8.7%,总的卒中或系统性栓塞4例(2.3/100人·年),其中缺血性卒中3例(1.7/100人·年),出血性卒中1例(0.6/100人·年)。缺血性卒中发生概率小于相同CHADS2评分下卒中预期(7.3/100人·年)。

3.3 Amplatzer Cardiac Plug系列封堵器及相关研究

在PLAATO停产、ACP(Amplatzer Cardiac Plug,St.Jude Medical公司,明尼苏达州,美国)未上市之前,因为没有其他的封堵器,曾经短暂使用过Amplatzer系列非左心耳专用的封堵器[38,39]。尽管发生器械栓塞的风险较高(12%),其封堵左心耳的有效性仍然堪比专用封堵器[39]。

ACP是第三个投产的左心耳封堵器,也是第一个双盘状封堵器,第一个用于封堵左心耳近段的封堵器。ACP包括一个小叶(固定盘)和大盘(封堵盘),中央以垂直杆相连。小叶突出到左心耳口部10mm左右的锚定区(Landing Zone),用来锚定封堵装置,封堵盘位于左心房封堵左心耳开口。依据小叶直径,设定从16到28mm共八个规格。第二代ACP装置,即Amulet(St.Jude Medical公司,明尼苏达州,美国),拥有更大的小叶,更长的腰杆,并采用嵌入式近段螺旋结构,理论上更稳定,也更能减少心房面形成血栓的可能。Amulet设置从16到32mm的八个规格。ACP需要手动装入装载鞘中,而Amulet为预装。ACP和Amulet分别在2008年获得CE Mark。

一项研究使用ACP行左心耳封堵术的临床研究首次在房颤且华法林绝对禁忌的患者中开展[40]。该研究纳入加拿大7个中心的52例患者。平均CHADS2评分3分,手术成功率98.1%,术中未发生卒中。平均随访20个月,死亡率5.8%,卒中1.9%,心包积液1.9%,主要出血事件1.9%,无系统性栓塞及器械栓塞。六个月随访经食道超声心动图(TEE)提示16.2%病人存在轻度残余分流。

3.4外科“圈套器”的大胆涉足

Lariat(SentreHeart公司,加利福尼亚州,美国)是第一套经皮左心耳圈套器。Lariat是美国FDA批准和欧盟CE认证的外科打结设备,但不是专用于封堵左心耳。该装置包含一套预设结的抓捕器,通过磁导航从心外的途径去封闭左心耳。该系统包含三个组件:一个15毫米的顺应性封堵球囊导管,0.025和0.035英寸带磁性尖端的导丝和一个12F大小的Lariat抓捕输送装置[41]。

第一项评价Lariat安全性和有效性的单中心研究[41]纳入89名房颤患者,85人成功封堵左心耳,手术成功率96%,残余分流均≤3mm。患者在术后第1天、第1、3、6、12个月经TEE评价。随访结果表明,没有器械相关并发症。手术径路并发症3例,严重心包炎2例,晚期心包积液1例,不能解释的猝死2例,非栓塞性晚期卒中2例。术后1月及3月,左心耳成功关闭率均为95%,1年关闭率均为98%。

一项纳入美国8个中心154例患者的多中心、回顾性研究[42]表明器械成功率94%但手术成功率仅为86%。手术主要并发症15例(9.7%),显著的心包积液16例(10.4%)。随访平均112天,死亡、心梗或卒中的复合终点4例(2.9%)。63例接受TEE随访的患者中有3人(4.8%)出现血栓,13人(20%)存在残余分流。结果表明手术急性关闭率高,但手术成功率受到出血事件的明显影响。

3.5国产左心耳封堵器初露狰狞

LAmbre封堵器系统(Lifetech公司,深圳,中国)[43]是第一个完全自主研发、具有完全自主知识产权的左心耳封堵器。LAmbre为类似ACP的双盘状结构,包含一套以镍钛合金管为骨架的自膨式固定伞和通过中心杆相连的封堵盘。固定伞由8个带小钩的爪型杆固定到左心耳壁,上面覆盖一层聚酯合成纤维膜。封堵盘较固定伞直径大4~6 mm,用于封闭左心耳外口。为适应左心耳不同解剖,LAmbre设计了常规规格型号和小伞大盘特殊型号。LAmbre装载的输送鞘仅需8-10F,是目前所有封堵器中最小的。LAmbre封堵器在2011年完成临床前动物研究证实,LAmbre能安全植入并具有反复回收、重新定位及释放能力。随访6个月无脱落及栓塞发生,3个月即能达到心房面完全内皮化[44]。2012年完成了首次植入人体(First in Human,NCT 01920412)研究,在东南亚四个国家/地区开展,共计纳入39例,已完成12个月随访,无一例器械相关严重不良事件(数据未公开)。其多中心临床研究正在中国和欧洲同步展开。LAmbre在2014年取得CE Mark,2014年6月进入我国“创新医疗器械特别审批程序”,有望在近年获得我国FDA批准而上市。国内评价LAmbre安全性和有效性的单组前瞻性多中心临床研究由武汉大学人民医院黄从新教授领衔,在国内16家具有影像力的心脏中心开展,共计纳入157例房颤患者,目前已经完成了既定12个月的随访,结果即将公布。第二个国产左心耳封堵器为乐普医疗旗下的完全自主设计的Lefort(上海形状记忆公司,上海;乐普医疗公司,北京,中国)。Lefort为仿第二代WATCHMAN的半球型封堵器,与WATCHMAN类似,共有21、24、27、30和33 mm 5种规格。推送鞘外径14F,内径12F,长度75 cm。Lefort已经完成临床前动物研究证实其安全性和有效性(数据未公布)。目前其多中心临床研究由阜外医院张澍教授领衔,在国内9个心脏团队开展,目前患者均进入随访期,12个月随访即将完成。第三项国产左心耳封堵器Lacbes相关多中心临床研究,由长海医院秦永文教授领衔,正在国内多个中心开展,患者招募完成大部分,即将进入随访期。另有多个国产封堵器系统即将相继进入临床研究阶段。

4展望左心耳封堵术,房颤抗凝新模式
WATCHMAN“熬过”长达6年的三轮审查,终于在今年3月份成为唯一一个经过美国FDA批准的左心耳封堵器开展左心耳封堵术。这一结果得益于PROTECT-AF长期随访结果[32],该长期结果首次证实左心耳封堵术在有效性上优于华法林,而且在安全性上不劣于华法林。另外,也发现左心耳封堵术在心源性死亡(1.0/100人·年vs 2.4/100人·年)及全因性死亡(3.2/100人·年vs 4.8/100人·年)上优于华法林。

近年来,虽然一系列大型的临床试验[10-13]发现新型非VKA口服抗凝药(NOACs)能达到至少华法林一样的预防卒中效果,同时一定程度上减少主要出血事件[14],但是,NOACs并没有表现出在任何情况下能完全替代华法林的普适性。所以,尽管ESC指南推荐NOACs优于华法林[16],ACC/AHA认为两者的抗凝地位一样[17]。而且,无论是NOACs、华法林或者抗血小板药,房颤抗凝治疗一直“挣扎”在“终身服药、全身抗凝”的模式下。

而左心耳封堵术治疗房颤是一种一次性、局部的治疗,这是一种治疗理念的突破。封堵左心耳预防房颤卒中的相关工作其实很早以前就开展了。尽管左心耳封堵术是近年来发展出来的新技术。但是早在1909年就注意到房颤相关的心源性卒中与左心耳内栓子的形成密切相关[19],后证实血栓形成的最好发部位正是左心耳[6]。20世纪30年代开始,外科就尝试在对风湿性心脏病二尖瓣狭窄患者实施的二尖瓣瓣膜切开术中,通过切除左心耳来预防中风[45]。然而,通过外科手术结扎左心耳,很难完全关闭左心耳。TEE随访研究显示,1/3~1/2进行左心耳结扎的病人,仍有残余分流[46]。左心耳封堵术是在2001年8月开始在人体上进行临床试验。经过PLAATO、WATCHMAN、ACP等封堵器的大量临床试验,左心耳封堵术已经被广泛接受作为在口服抗凝药有禁忌症的房颤患者预防卒中的一种可选方案。本次美国FDA经过了最详实而严苛的审查[36],更是批准WATCHMAN可应用于需要抗凝的房颤患者上,这意味着左心耳封堵术也可以覆盖可以耐受口服抗凝药的患者。至此,毫不夸张的说,更是开启了全球预防房颤患者卒中治疗的新模式,即由“局部封堵、单次手术”替代传统的“全身抗凝、终身服药”。

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