 氧气是有氧代谢和能量产生的必要条件，对于大多数生物来说都是必不可少的。过多或过少的氧气都可能危害生命，因此研究生物快速响应变化的氧气水平的机制至关重要。当氧气需求超过氧气供应时，细胞就会变得低氧。 《氧气的适应性机制及低氧预适应研究进展》一文介绍了氧气的特性以及生理、病理条件下低氧的适应机制，论述了低氧预适应的历史和研究进展，展望了低氧预适应在临床疾病中的治疗前景。 在我国高原地区，每年都有不少因缺氧导致的肺水肿及脑水肿患者。这些患者需要进行吸氧治疗，但如果没有治疗条件或者氧治疗不及时，尤其是高空等极端低氧条件时，是否可以通过机体本身的内源性保护机制提高细胞的低氧耐受进行干预，从而对治疗及预后产生积极的影响。 1963年，吕国蔚教授开创了我国组织细胞对缺氧的适应的研究，近些年来相关人员一直在探索关于细胞和或组织低氧耐受机制，取得了不少成果并希望能够加以利用。 缺氧和疾病的联系 肿瘤与缺氧 实体肿瘤通常发生在遭受急性或慢性低氧的区域，患有不同肿瘤类型的患者之间严重程度各异。尽管严重或长期的缺氧是有害的，但适应低氧的微环境已使癌细胞能够在这种敌对的环境中存活和增殖。肿瘤缺氧是由于肿瘤脉管系统的结构和功能异常所致，因为癌症的生长通常会超过癌症脉管系统适应不断增长的氧气需求。 传统上，低氧被认为是通过降低细胞分裂能力来限制癌症生长的因素。然而，最近多个报道表明，降低的氧气张力会产生更多的恶性细胞，并诱导多种细胞适应，从而再次维持并促进癌症的发展，诱导癌症的生长。缺氧可导致细胞反应，通过诱导血管生成改善氧合和活力，增加糖酵解和上调参与细胞存活/凋亡的基因来改变代谢。缺氧也已显示出会增加遗传的不稳定性，活化浸润性生长和保存未分化细胞。 慢性阻塞性肺疾病与缺氧 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种进展性阻塞性肺疾病，表现为气喘和生产性咳嗽。肺气肿和肺结构重塑引起的气流限制导致通气/灌注不匹配，从而产生低氧。COPD 的恶化通常与气体交换的恶化和相关的低氧血症有关，V/Q 比例的不匹配是决定性因素；组织耗氧增加，导致混合静脉血氧张力降低，这也加剧了 COPD 患者在病情加重期间并发低氧血症。 心血管疾病与缺氧 循环系统将血液分配到每个组织，并输送氧气和营养，通过外周循环来维持组织的生理功能。因此，血液循环紊乱会减少氧气的输送，从而导致组织缺氧。这种缺氧发生在多种心血管疾病中，例如，动脉粥样硬化、肺动脉高压和心力衰竭等。 肾脏疾病与缺氧 组织缺氧已被认为是慢性肾脏疾病（chronic kidneydisease，CKD）和急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）病理生理学中的重要指标。患有慢性肾功能衰竭的患者通常由于 EPO 表达降低而患有严重的贫血，缺乏红细胞继而导致缺氧。 缺氧机制的研究 缺氧研究的历史 在低氧领域研究之初，人们更多注重低氧损伤效应，后期才逐步重视低氧环境的积极因素。自1986年Murry研究狗的心脏缺血时，提出缺血预适应概念以来，低氧反应及其低氧适应已成为20世纪90年代以来的热点研究领域。“低氧/缺血预适应 ”（hypoxic/ischemic preconditioning，H/IPC）是指通过预先暴露短时间的、亚致死性的低氧/缺血刺激，或短时间的低温以及其他中度压力效应，可以增加机体对随后严重缺血/低氧的抵抗，是一种内源性细胞保护机制。这种现象可发生于心脏、大脑、肾和肝脏等器官。 低氧预适应的可能机制 1963年吕国蔚提出低氧预适应为“组织细胞对缺氧的适应”。吕国蔚等人认为高等动物应对低氧应激有两种选择。一是通过调节机制，调动器官系统反应，维持有氧代谢，保护内环境相对恒定，不随外环境变化而变化；另一选择是改变内环境，降低氧耗和减少能量生成，以顺应外环境的变化。
低氧预适应的应用及局限性 低氧预适应的应用 在动物实验中取得了良好的效果，经过低氧预适应的小白鼠，低氧耐受性明显增加。在人体实验中：Zarbock 等探索了远端缺血预处理对接受心脏手术的患者的肾功能的治疗益处，并发现术后急性肾损伤的发生率有所下降。 低氧预适应的局限性 首先，HPC或IPC的人体试验研究人群较少，并且不能反映临床疾病的异质性。其次，预适应的刺激的最佳持续时间、频率和幅度可能因不同疾病而有所不同， HPC的一个主要局限性在于其益处是短暂的，通常仅持续几天，而许多目标疾病的病程是无法预测的。例如，卒中或心脏疾病出现发病迹象明显时，再开始进行预适应为时已晚。因此HPC或IPC可能更适合于术前的干预。 低氧预适应的远期研究 在未来的研究中，低氧预适应是否也可作为一个靶标，尤其是预处理刺激的最佳持续时间，频率和幅度可能因不同疾病而异，有必要进行广泛的临床试验。此外，本研究会继续进行低氧预适应的分子机制研究，继续寻找稳定的、被广泛证明的预适应分子机制靶点，通过靶点治疗而提高组织细胞的缺血/低氧耐受。 全文详见《氧气的适应性机制及低氧预适应研究进展》，论文发表在《科技导报》2020年第2期。 本文作者：齐瑞芳，张晓璐，邵国 作者简介：齐瑞芳，包头医学院低氧适应转化医学北京市重点实验室，副教授，研究方向为低氧预适应；邵国（通信作者），包头医学院第一附属医院神经外科，教授，研究方向为低氧预适应脑保护的表观遗传。 |
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