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2022年4月8-9日，2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会以「线上 」形式如期召开。大会还将发布《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2022 版》。 2015年，CDK4/6抑制剂横空出世，打破了内分泌治疗单药治疗模式，激素受体阳性（HR+、HER2-）晚期乳腺癌治疗领域从此迈入靶向联合内分泌治疗新时代。新的治疗方式也为乳腺癌患者带来了新的希望。肿瘤细胞的增殖有一套复杂的系统，CDK4/6抑制剂就能阻碍其中的关键流程，抑制癌细胞的增殖。尤其对激素受体阳性的乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂有着更好的治疗效果。多项临床试验也证实了CDK4/6抑制剂的治疗效果，在乳腺癌内分泌治疗敏感人群的试验中，不论是绝经前还是绝经后的患者，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂在患者身上的首次治疗效果都优于芳香化酶单药的使用。 图源：2022 CSCO BC年会不仅如此，CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性乳腺癌患者的总生存期提升，将会随着时间的推移愈发明显，并将持续存在。无论是早期还是晚期的内分泌治疗，都面临着原发或继发性耐药的问题，容易导致早期复发进而影响生存，而CDK4/6则在内分泌耐药机制中起到了枢纽作用，因此CDK4/6抑制剂对于内分泌耐药的治疗有着重大意义。在内分泌耐药人群的研究中发现，CDK4/6抑制剂联合氟维司群的治疗效果优于氟维司群单药使用，患者的总生存期有了显著改善，数据结果还提示晚期乳腺癌患者应用越早，无进展生存期（PFS）的绝对获益越大。在血液学不良反应的观察中，哌柏西利（爱博新）、瑞博西利、阿贝西利的发热性中性粒细胞减少（FN）发生率均为1%左右，而达尔西利为0，FN的主要表现有，腋下温度升高 >38.5 ℃，持时超过 1 小时，同时绝对中性粒细胞计数（ANC）<0.5×109/L。达尔西利的胜出与其的≥3级中性粒细胞减少症缓解时间最短，只有3天。不同于化疗导致的中性粒细胞凋亡，CDK4/6抑制剂是暂停了中性粒细胞的生长，也因此，CDK4/6抑制剂导致中性粒细胞缺少后较化疗恢复更快。
在非血液学不良反应的观察中，不同CDK4/6抑制剂存在安全性差异，但总体耐受良好。目前国内上市的CDK4/6抑制剂主要有哌柏西利（爱博新）、阿贝西利、达尔西利三种，无论是疗效性、安全性、可及性这三个方面，CDK4/6抑制剂都能满足要求，成为当之无愧的晚期激素受体阳性乳腺癌患者的基本治疗药物，在2022版中的CSCO BC指南中CDK4/6抑制剂也是未经内分泌治疗与内分泌治疗人群中的一级推荐。此外，2022版的CSCO BC指南中新增了CDK4/6抑制剂治疗失败的分层，这又是为什么呢？CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是晚期激素受体阳性乳腺癌的基本治疗方案，但是大多数对CDK4/6抑制剂有反应的患者最终会产生获得性耐药，多重机制会导致CDK4/6抑制剂原发或继发耐药，晚期受体阳性乳腺癌患者在应用CDK4/6抑制剂后又出现疾病进展时又该如何选择？加上今年，阿贝西利在中国已获批了早期辅助治疗适应症，如果在辅助治疗阶段使用CDK4/6抑制剂进展后，晚期阶段能否继续使用CDK4/6抑制剂的治疗？国内的一项研究纳入了两百名激素受体阳性的乳腺癌患者，观察其在接受哌柏西利治疗进展后的治疗模式，其中有73.5%的一线接受哌柏西利治疗的患者选择的是化疗，即首次用药就是使用哌柏西利的患者，他们的无进展生存期达到了7.2个月， 还有23%的患者采用了内分泌+靶向治疗，一线接受哌柏西利治疗的患者无进展生存期达到了13.4个月。可以看出相比化疗，内分泌治疗加靶向治疗是哌柏西利治疗进展后的更有效选择，美国的一项真实世界研究也提示了这一点。HDAC（组蛋白去乙酰化酶），是人体组蛋白修饰过程中一类重要的酶，在一些癌症中HDAC家族的表达明显高于正常水平，也因此，HDAC抑制剂在癌症治疗领域有了一席之地。西达本胺（爱谱沙）就是HDAC抑制剂的一类新药，在一项纳入三百余位激素受体阳性的乳腺癌患者的研究中，其中接受过一线以上治疗的患者达半数以上，西达本胺联合内分泌治疗组的无进展生存期达到了9.2个月，单纯的内分泌治疗组仅有3.8个月。国外的HDAC抑制剂恩替诺特的一项研究也佐证了HDAC抑制剂的治疗效果。跨线治疗是指在治疗过程当中，已经使用过的一线药物，而用于后续其他线（二线，或三线等）的治疗，叫做跨线治疗。但是现有的研究中尚无显著数据提示此类治疗的优势，关于CDK4/6的跨线治疗专家们也提出了一些新的思路，未来仍将持续研究探索对CDK4/6抑制剂的跨线治疗。乳腺癌内分泌治疗主要是通过抑制ER来产生抗肿瘤效应，PI3K-AKT-mTOR通路就是通过与ER交联，从而激活了另一条ER通路，引发了内分泌耐药的发生。把ER比作一只小老鼠，内分泌药物堵住了它的口子，而PI3K-AKT-mTOR通路却给这只老鼠开了一条新路，导致原先的方法不起效了，由此，阻断PI3K-AKT-mTOR通路是逆转内分泌耐药的有效策略之一。研究显示，在使用过CDK4/6抑制剂的人中如果有PI3K突变的，联合氟维司群使用PI3K抑制剂后中位无进展生存期有5.5个月，单用氟维司群的只有1.8个月。而在没有使用过CDK4/6抑制剂的人群中，这个数字更高，且依旧是联合使用PI3K抑制剂的无进展生存期更高。不过目前，PI3K抑制剂阿培利司尚未在国内上市，让我们共同期待未来乳腺癌患者治疗新通路的开启。此外还有mTOR抑制剂依维莫司，目前虽然缺乏其在CDK4/6抑制剂后的显著临床数据改善，但是仍是国内患者的可选之一。综上所述，目前针对CDK4/6抑制剂治疗后的疾病进展，中国临床肿瘤学会暂认为缺乏高级别的循证医学依据而无一级推荐，但在二级推荐中西达本胺联合内分泌治疗、另一种CDK4/6抑制剂联合内分泌的治疗、以及参与严格设计的临床研究均在列。研究证实了CDK4/6抑制剂在中国人群的疗效和安全性，加之可及性使它升级为激素受体阳性乳腺癌分层治疗新策略的基本治疗模式。2022版的CSCO BC指南中新增了CDK4/6抑制剂治疗失败分层，HDAC抑制剂西达本胺治疗、CDK4/6抑制剂跨线治疗、PI3K抑制剂有望成为其后的治疗选择，但仍需更多的临床研究。以上就是今天的CSCO速递内容，关注乳腺癌互助圈，带你了解更多乳腺癌前沿资讯哦。
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