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2022年3月22日，国家卫生健康委疾控局发布通知：2022年4月15日~21日是第28个全国肿瘤防治宣传周，今年宣传周的主题是“癌症防治早早行动”。
众所周知，几乎所有类型的癌症，如果早发现、早诊断、早治疗，生存率会显著升高。近些年，癌症的早期检测已经取得了重大进步，例如：宫颈癌、乳腺癌的筛查等。但是，仍有许多癌症，例如：食道癌、胰腺癌、卵巢癌等，早期诊断率低，预后差。 如何真正实现这个“早”字？顶级期刊《Science》于3月18日发表了名为“early detection of cancer”的综述，系统梳理了当前我们面临的5大挑战，并提出可能的解决方法。本文就重点内容进行整理。 挑战一：认识早期癌症的生物学特征 目标：开发新模型，探索微环境，明确病变性质变化的后果。
1、癌症发展的连续性以及致死性转变 年度检测可能无法发现那些进展快、侵袭性高的肿瘤。生长较为缓慢的肿瘤可以通过对高危人群的筛查来评估。部分癌症有明确的癌前病变，例如：结直肠息肉等。但是，并非所有的癌前病变都会发展为癌症。我们尚不能完全了解哪些癌前病变会发展、而哪些不会。 理论上，癌症的起源可以从系统发育树追溯到单个细胞。单个细胞受到组织微环境和免疫系统的双重影响。大部分癌症（血液系统肿瘤较为特殊）的早期阶段在人群中不容易观察到，但在微环境中可能捕捉到可检测的变化，是具有潜在的生物标记物。 免疫系统是早期癌症发生、发展的关键调节因子和评估指标。例如，某些癌症类型中，肿瘤浸润白细胞的空间定位有助于评估癌症的侵袭性。现在越来越明确的是，免疫细胞或其产物有助于癌症的早期检测。目前研究中的免疫系统生物标志物包括：外周循环中的整体免疫环境、自身抗体、T细胞库、白细胞脱落的外泌体等。 2、疾病的生物学模型 由于我们尚不能观察到癌症的起源，因此开发了癌症模型来探索其发生机制。从第一代人类肿瘤发展的转基因模型，到免疫活性的小鼠模型，再到患者来源循环肿瘤细胞的移植模型、患者来源的异种移植物模型，以及包含多种细胞类型的类器官等。但是，目前的生物学模型尚不能忠实反应人类早期癌症的发展过程或免疫反应对早期病变的重要作用。 挑战二：明确癌症发生的风险 目标：识别风险因素，开发综合风险模型，根据风险对目标人群进行检测
1、疾病风险模型 风险分层因素包括：年龄、家族史、暴露、生活方式、癌症相关性基因变异等。典型的例子就是乳腺癌风险预测模型，存在BRCA1和BRCA2基因变异者，可以实行较为积极的早期筛查策略。但是这种高危风险单基因评估非常少，多基因高危风险评估模型正在探索。此外，为了提高模型的准确性，可将更多基因组信息和临床表现（例如：乳房密度）等整合到模型中。 2、高危人群筛查 目前已证实一些筛查方法可以提高癌症生存率，包括：乳腺X线、宫颈癌的巴氏涂片检查、结直肠癌的结肠镜、低剂量CT等。但是，并非所有方法都是微创、低成本、高敏感性和特异性的，也并不能覆盖所有的高危人群。此外，筛查阳性以后，都应该有可操作的、基于循证学依据的后续诊断性检查（例如：乳腺结节活检，肺组织活检等）。 挑战三：寻找并验证生物标记物 目标：生物学背景下探索标记物，在适当的人群中进行验证，用合理的方法分析并解读。
1、生物标志物的验证 目前已经有多种用于癌症早期检测的生物标记物，经过大型临床试验验证的却较少。例如，前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺癌早期检测的候选生物标志物。然而，随着年龄的增长（或合并其他非前列腺恶性疾病），PSA水平个体间和个体内的差异较大。CA-125是卵巢癌具有前景的生物标记物，使用CA-125虽然增加了早期诊断数量，却没有带来死亡率降低。KRAS突变和结直肠癌疾病进展有关；但是在胰腺中，伴随KRAS突变的肿瘤并不都是恶性的。因此，理想的生物标记物需对预后有足够的预测价值，并具有可操作性为临床决策提供信息。 2、有前景的生物标记物 首选微创采样方法，临床实践中主要包括：影像学，体液标本（血液、唾液、尿液等），组织标本（拭子、刷取物等）。呼气也可以是一种生物标记物，尤其是与癌症及其代谢物相关的挥发性有机化合物。 液体活检可用于识别肿瘤，其来源于肿瘤本身或人体对肿瘤的反应。例如：cfDNA（cell-free DNA）是一种核酸片段，当细胞凋亡或坏死时进入血液。ctDNA（circulation DNA，循环DNA）就属于cfDNA，但是ctDNA在早期癌症中的浓度极低，需要改进当前的检测方法。另外，表型正常组织也可能存在体细胞突变，这些突变通常被认为是癌症的驱动因素。如何区分正常情况下的突变和早期癌症的信号，也是需要解决的问题。 DNA表观遗传修饰也是一个有前景的生物标记物。包括：癌症特异性DNA甲基化谱、非编码DNA、小调节DNA等。其他潜在的生物标记物还包括：循环肿瘤细胞、外泌体、细胞融合、代谢物、蛋白质、部分微生物等。与使用单一的生物标记物检测相比，多模式检测可以实现更高的敏感性和特异性。 3、数据分析方法 人工智能（AI）和机器学习（ML）有助于发现肿瘤标记物，探索肿瘤特异性特征，并构建前瞻性统计分类器以评估队列中的诊断性能。但是这些方法也存在很多不足：不能解释为何模型选择这些特征（生物标记物），模型使用的数据集不能外推到真实人群，部分AI或ML模型设计不佳，样本量不足，存在偏差风险等。 挑战四：开发用于早期检测的准确技术 目标：信号放大的新技术，尽可能减少检测的创伤性，持续性的监测
1、新技术 探索检测肿瘤代谢产物或其他二级产物，它们比肿瘤细胞相对更丰富。这可以通过高特异性探针来实现，例如：肿瘤特异性抗体或放射性标记肽。其他方法还包括：存在疾病时选择性激活的工程诊断（例如：分子和生物传感器），酶活性检测等，通过信号放大技术来读取结果。此外，材料工程和微细工程的发展已经可以模拟生理微环境并探索肿瘤生物学。小型化可穿戴设备和可植入设备使得新传感方法成为可能等。 2、影像学技术发展 现有的影像学技术（例如：X线，低剂量CT）相对快速且成本较低，但它们的分辨率有限，电离辐射可能会对患者造成伤害。由于成本高且可及性低，更先进的影像学技术并未常规用于筛查，包括：PET飞行时间（time-to-flight）技术，超极化MRI，多参数MRI，计算机辅助诊断系统，光声成像（Photoacoustic Imaging, PAI），荧光内镜等。 3、组织病理学和AI 通过生物标记物和/或影像学进行初步检测后，组织病理学就是确证性的关键，并可评估预后。应用机器学习（ML）可提高灵敏度，降低主观性和读报告者间的差异，并判断预后、复发以及肿瘤对治疗的敏感性。数字病理学目前还存在的问题有：处理伪影，样本变异性，缺乏二元变量，多点和多队列组合样本等。 挑战五：早期检测方法的评估
癌症早期检测的临床试验和治疗性方案的临床试验不同。早期检测的临床试验存在治疗性临床试验不具有的影响因素。例如：测试的次数，多次测试间的时间间隔等。试验终点、监管批准条件也和治疗性临床试验不同。 1、早期检测的规模 早期癌症检测的最终目的是降低死亡率。证明这一点需要大量的参与者和长时间的随访评估。例如：在美国进行的评估重度吸烟者低剂量CT肺癌筛查的试验，花费了7年时间，有53,454名参与者。评估卵巢癌的筛查试验纳入了超过200,000名女性参与者。 缩短试验时间、降低试验规模的一种方法就是使用替代性终点（例如：和对照组相比，晚期癌症诊断绝对数量的降低）。但是，试验使用替代性终点前，需和监管机构、相关指导机构等充分沟通。 2、解读早期检测试验的结果 早期检测技术临床试验结果的解读应考虑试验人群的特异性（例如：特定疾病的研究人群不能推到健康人群，高危人群不能推到低危人群等）和时间差偏倚（lead time bias）（注：试验所采用的检测方法来诊断，常规检测方法来诊断，两者间的诊断时间差偏倚）等。这些问题都需要通过更合理的研究设计来解决。 总结：癌症的早期检测有助于改善患者的生存率，这一需求未被满足，这需要医学、肿瘤生物学、工程师、化学家、物理学家、技术开发人员等的跨学科合作。随着对癌症认识的深入和技术的进步，投资者的兴趣也在增加，相信癌症的早期检测正处于一个转折点。 参考文献 Science. 2022 Mar 18; 375(6586): eaay9040. doi: 10.1126/science.aay9040. 医药魔方Med跟踪在研新药关键临床试验进展，探究循证数据对临床实践的影响，聚焦重大疾病临床治疗手段的突破，分享临床指南更新变化和医学会议热点，洞察热门疾病领域的新药研发热点和趋势，与一线临床专家互动，分享专家关于临床治疗的真知灼见，和大家一起见证医学进步。 |
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