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《Reports of Practical Oncology and Radiotherapy》杂志2022 年3月 22日刊载[27(1):15-22.]意大利的Marco Lupattelli , Paolo Tini , Valerio Nardone ,等撰写的综述《立体定向放射治疗脑部寡转移瘤。Stereotactic radiotherapy for brain oligometastases》（doi: 10.5603/RPOR.a2021.0133.）。
脑转移瘤是成人最常见的转移瘤，将在高达40%的癌症患者中发生，占所有颅内肿瘤的一半以上。它们与乳腺癌、肺癌、黑色素瘤的关系最为密切，结肠直肠癌和肾癌中的发病率较低。磁共振成像(MRI)是诊断的金标准。对于治疗计划，计算机断层扫描(CT)图像与钆剂增强T1加权MRI协同配准并融合，且勾画出肿瘤体积和危及器官的轮廓。或者，平扫和增强CT扫描作协同配准（ co-registered）。单次分割立体定向放疗(SRT)用于治疗功能状态良好的患者，患者最多可治疗4个，直径小于或等于30 mm，且距离关键脑部功能区较远的病灶。分割SRT(2-5次分割)用于较大的，在重要功能区或接近关键的或外科手术无法到达的区域的病变，并减少治疗相关的神经毒性。单次SRT剂量取决于肿瘤直径，影响局部控制。分割的SRT可以包含不同的日程安排。没有随机试验数据比较单次和多次分割的安全性和有效性。单次和分割SRT均提供满意的局部控制率、耐受性、短暂急性不良事件和放射性坏死的低风险，而放射性坏死的发生率与受照射的脑容积有关。 引言 脑转移瘤是成人最常见的转移，占所有颅内肿瘤的一半以上。它们与乳腺癌、肺癌、黑色素瘤的关系最为密切，结肠直肠癌和肾癌的发病率较低，在40%的癌症患者和15%的乳腺癌转移患者中发生。 在乳腺癌中，主要的危险因素是年轻、受体阴性状态和低分化疾病（negative receptor status and poorly differentiated disease）。尽管HER2阳性状态增加了多达30-40%的患者发生脑转移瘤的发生率，但曲妥珠单抗的引入改变了这一亚组患者的预后。在肺癌中，22-54%的非小细胞肺癌患者在激活表皮生长因子受体(EGFR)基因突变后发生脑转移瘤。高达50%的小细胞肺癌患者在其一生中会发生脑转移瘤，其中10%是由于有相关症状而被发现的。晚期黑色素瘤患者也有类似的50%的风险。相比之下，在肾细胞癌和结直肠癌中，只有大约2%的患者会发生脑转移。 如今，为了实现对脑部疾病的持久控制，尽量减少治疗的早期和晚期不良反应，保持生活质量，手术和放疗是治疗的选择。在决策时应考虑以下预后因素:Karnofsky表现状态，年龄，全身性疾病状态，全身性治疗的可用性，患者偏好，中位生存期，与脑转移的基础组织学、数目和大小，以及它们在脑转移或非转移区域的位置相关。 单纯手术不足以长期局部控制。术后加用全脑放疗提高了局部控制率，但没有提供生存益处并增加认知障碍的风险。 越来越流行的选择是单次分割和分割立体定向放疗(SRT)，两者都提供满意的局部控制率和低的放射性坏死风险。单次分割SRT用于治疗表现良好的患者，患者最多可有4个，直径小于或等于30mm，且远离关键脑功能区的病灶。分割SRT(2-5次分割)用于较大的，在重要功能区或接近关键或手术无法到达的区域的病变，并减少治疗相关的神经毒性。随着无框架技术的扩展已变得广泛的治疗的目的是降低大的转移瘤的不良事件的风险，并保持满意的局部控制。在辅助治疗中，一项III期随机试验显示，与单独切除1 - 3割脑转移瘤相比，SRT显著改善了局部控制。 这篇综述分析了SRT治疗脑寡转移瘤的经验和趋势，确定了放疗方式是否影响预后。 资料来源 到2021年2月为止，检索Pubmed和Cochrane Library的相关文献。 分期和治疗计划的影像学检查 当出现神经系统症状时，计算机断层扫描(CT)是一线影像学检查。当呈阳性时，第二线是作为金标准的磁共振成像(MRI)，它能最好地定义出病变的大小、位置和数目，以及瘤周水肿和肿块占位效应。MRI常采用使用钆剂的T1加权和T2加权序列。使用(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB生产的)伽玛刀或配备微型多叶准直器和高剂量率的直线加速器或(美国加州Sunnyvale的Accuray公司生产的)射波刀进行单次分割SRT。直线加速器也用于分割治疗。为了模拟的目的，将患者置于仰卧位，使用局部麻醉安装立体定向头架应用于头部伽玛刀SRT。为了确定靶体积和关键区域，在安装头部框架后进行容积磁共振成像。一种改进的立体定向框架或无框架方法与3点热塑性塑料固定面罩经常用于基于直线加速器的系统。从颅顶到颈椎中部处进行1-2毫米层厚的CT扫描。为了确定肿瘤体积和危及器官的轮廓，CT图像与钆剂增强的T1加权MRI进行协同配准和融合。或者，平扫和增强CT扫描是协同配准的。 使用钆剂的T1加权MRI描绘确定性治疗的肿瘤总体积(GTV)以及辅助治疗手术瘤床的临床靶体积(CTV)。如果执行基于头架的SRT，计划靶体积(PTV)对应于GTV。当使用热塑性固定面罩时，PTV基于患者设置误差和体位的可重复性（ the set-up error and reproducibility of the patient s position）；通常采用2 - 3mm的边缘扩展。也必须进行勾画包括大脑、脑干、视交叉、视神经、耳蜗和海马（the brain, brainstem, chiasm, optic nerves, cochlea, and hippocampus ）等危及器官，在批准治疗计划前，计划剂量是质量控制的一个组成部分。 图像引导放疗(IGRT)的类型取决于治疗机器。当在直线加速器上进行治疗时，锥型束CT是标准的。当使用Tomotherapy进行治疗时，需要获得一个兆电压CT来进行IGRT。当使用专用的机器，如伽玛刀和射波刀，进行正交kV x射线。 剂量、分割方案和剂量约束 RTOG 90-05剂量递增试验确定，对于直径为20 mm、21-30 mm和31-40 mm的肿瘤，单次分割SRT的最大耐受剂量分别为24 Gy、18 Gy和15 Gy。值得注意的是，21- 40 mm肿瘤发生3- 5级神经毒性的可能性是<20毫米肿瘤的7.3- 16倍。 SRT后局部控制取决于剂量。在单次给量21 Gy后，80%的患者实现了长期局部控制，在给量≦15 Gy时，局部控制率降低到50%。今天，对于20毫米的脑转移瘤，标准是至少单次分割20Gy。放射性坏死的风险与辐照脑容积相关。没有来自随机试验的数据来比较单次和多次分割的安全性和有效性。最近的一项荟萃分析旨在评估2 - 5次分割与单次分割SRT的安全性和有效性，结果表明，在治疗大型脑转移瘤时，分割SRT增强了安全性，并与单次分割SRT一样有效。事实上，在4 - 14 cm3和/或直径为2 - 3 cm的转移瘤中，放射性坏死的发生率可能降低68%，在> 14 cm3和/或直径为>3 cm的转移瘤中降低44%。 Kim等人回顾性比较了6次分割36Gy和20 Gy单次分割SRT。在1年的随访中，局部控制方面没有发现差异，而神经毒性显著降低(5% vs. 17%;P = 0.005)。 几项回顾性研究试图建立最佳的分割和总剂量。Fahrig等比较对150例患者228个脑转移瘤的3个方案(5次分割33.5 Gy, 10次分割40Gy, 7次分割35Gy)。对于大小超过30mm的转移瘤，按5和7次分割可获得较好的局部控制。3-7次分割给量24 -35Gy 后，1年局部控制率为70 - 90%。值得注意的是，Martens等建议的治疗方案是2 Gy (EQD2) >35 Gy。Eaton等人对以3- 6次分割的总剂量为21-30 Gy的各种方案进行测试，发现有类似的局部控制率和放射性坏死发生率。3次分割30 -42 Gy, 1年局部控制率80%以上，放射性坏死发生率为12%。最后，综述表明，20 Gy的单次分割或8.5 Gy的3次分割1年的局部控制率达到70%。 切除脑转移瘤后，当患者没有或仅有少量其他病灶适合进行SRT时，对手术腔进行单次分割SRT优于辅助全脑放疗。在一项多中心合作组试验中，194例切除脑转移瘤患者被随机分配到术后单次SRT (12- 20 Gy，视瘤腔体积而定)或全脑放疗(30 Gy 10次或37.5 Gy 15次)。在6个月的随访中，SRT与较低的认知恶化风险(52 vs. 全脑放疗的85%)、较差的手术部位控制率(80 vs. 87%)和整体颅内控制率(55 vs. 81%)相关。两组中位OS相似(12.2 vs 11.6个月)。较低的剂量照到较大的手术瘤床可能是造成差异的原因。Lahrer等人最近的一项荟萃分析解决了这个问题，建议对大的脑转移瘤手术瘤床进行分割辅助SRT。其他剂量和分割计划见表1。
SRT治疗脑转移瘤最常见的晚期并发症是放射性坏死，大约10%的患者发生在治疗后6个月到几年的时间内。SRT治疗后放射性坏死率为4 -18%。辐照脑容积是其最重要的预测因素:单次剂量10-12 Gy (V10-V12)的正常脑组织容积应低于5-15 cc。在分割治疗中，一项综述数据建议，V28<7 cc。由于晚期脑干损伤是一种危及生命的并发症，建议在单次分割SRT中最大剂量为12.5 Gy。另一方面，肿瘤体积>1cc是中位剂量为16Gy的单次分割SRT治疗后脑干并发症的唯一危险因素。视交叉的剂量应限制在8Gy以内。耳蜗平均剂量阈值为4-6Gy可使听力并发症，尤其是听神经瘤的并发症减少到最低。建议最大剂量为12-14Gy以保持有效听力。最后，虽然仍然缺乏对海马的SRT剂量约束，但40%的分割SRT照射到双侧海马区后的长期记忆损害与EQD2超过7.3 Gy有关。 结果评估 对比增强MRI是评估结果和脑部疾病复发的最佳方式。放疗结束后头1年每2 - 3个月进行一次，如有临床需要，重复频次相同。 精确评估肿瘤的反应或进展并不总是容易的。当影像学表现可疑时，表观弥散系数(ADC)值可以帮助评估治疗结果，因为它可以区分放射性坏死和肿瘤复发。具有动态对比增强(DCE)序列的MRI和波谱学可以在有形态学变化之前识别代谢变化。在单次剂量SRT治疗的50例脑转移瘤中，为了区分放射性坏死和肿瘤进展，行6-[18F]-氟- l -3,4-二羟基苯丙氨酸(F-DOPA)正电子发射断层扫描(PET)，显示比灌注加权MRI更为准确。 治疗毒副作用 与全脑放疗相比，高剂量每次分割的SRT与令人满意的耐受性、短暂急性不良事件的低风险和更少的认知损害相关。放射性坏死是后期的并发症，随访影像学表现为SRT部位增强并伴有周围水肿。 放射坏死的主要危险因素是病变的大小，再程照射，和受辐射的正常脑组织的容积。其他因素包括总剂量、处方等剂量线和治疗技术（Major risk factors for radiation necrosis are lesion size, re-irradiation, and volume of healthy irradiated brain tissue. Other factors are the total dose, prescription isodose and treatment technique ）。放射性坏死风险与V10、V12相关。尽管据报道，放射性坏死的发生率在5 - 32%之间，在回顾性分析中高达50%，但在前瞻性研究中，其风险接近3%，在2200例伽玛刀（GammaKnife）治疗的转移性肿瘤中，其风险低于10%。中位发生时间为7个月，60%的患者的症状与肿瘤直径>2.1 cm, V12>3.3cc、V10>4.3 cc。放射性坏死的风险并不局限于治疗后的第一年，因为26%的放射性坏死发生在长达48个月的随访中，这表明对于生存期较长的患者，应重复影像学检查。在接受伽玛刀治疗的596例脑干转移瘤中，脑干放射性坏死占7.4%。危险因素为肿瘤体积>1 cc(证实Kased结果)，边缘剂量>16Gy，既往放射治疗<4.5个月前。2-10%的患者发生分割SRT放射性坏死，大肿瘤(30mm)的风险较高。在21-30mm和31-50mm病灶分别用27Gy(3次分割)和32Gy(4次分割)治疗后，6%的患者发生放射性坏死。在1年的中位随访中，289例>20mm脑转移瘤患者接受3次总剂量27Gy的治疗。大容积和受照18Gy (V18) 的脑容积>30cc成为重要的危险因素。 一般来说，放射性坏死是无症状的，使用MRI诊断。在某些情况下，它可能是症状性的局灶性神经体征和与症状相关的脑水肿。皮质类固醇通常用于治疗症状。对耐受性低的伴有反类固醇使用适应证的并发症发生率，或有长期类固醇治疗副作用的患者，处方以高压氧治疗，大剂量的维生素E，肝素或华法林。对照临床试验中没有关于疗效的数据。在放射性坏死严重病例中、切除术或即使大多数患者在停用贝伐单抗的药物后复发，且恢复治疗无效，抗血管生成抗体可能是有用的。 |
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