|
导言：伴随出现的血管内容量不足、外周水肿和血流动力学不稳定的症状通常被称为毛细血管渗漏综合征 (CLS)，通常发生在外科危重病人身上。然而，迄今为止既没有统一的定义，也没有标准化的诊断标准。本研究旨在通过调查这种现象的共同特征，随后建立评分工具，并确定 CLS 是否会导致死亡率。 一、研究背景 重症患者经常会出现需要液体复苏的血管内低血容量，并导致液体正平衡、显性水肿和血流动力学不稳定； 这种表型在临床中被描述为毛细血管渗漏综合征(CLS)； 然而，直到今天，还没有CLS的共识定义可用； 尽管各种研究描述了调节内皮通透性的机制，但既没有诊断标准，也没有统一的临床术语； 目前尚不清楚CLS是否仅代表危重疾病的表观现象，还是需要将其视为独立的致病实体； ICU中的CLS可能不仅限于脓毒症，还可见于体外循环、过敏反应和热损伤后的患者； 对CLS病理生理学的研究揭示了与其相关的机制：促炎状态会增加血管内皮通透性，内皮细胞的细胞间连接的完整性受到损害，并且糖萼脱落； 尽管人们普遍认为其高度相关，但作者并不清楚有任何临床研究评估了CLS对器官功能障碍和死亡率的影响；这可能是因为尚缺乏诊断标准； 然而，CLS伴随的情况，如促炎状态以及液体正平衡都与 ICU 死亡率增加有关：非危重病幸存者的血清细胞因子浓度往往较高，而液体正平衡是脓毒症患者的独立预后因素； 本研究的目的是识别CLS模式，并建立评分系统；
二、材料与方法 前瞻性、多中心、观察性研究； 根据专家评估（由两名在重症监护医学领域拥有超过 10 年经验的独立顾问医师，根据以下临床标准：水肿、血管内低血容量、液体正平衡和血流动力学不稳定），患者被临床分类为 CLS 或非 CLS； 纳入标准定义为年龄≥18 岁、估计在 ICU 停留时间≥48 小时和知情同意； 排除标准：拒绝参与、感染HIV、病毒性肝炎、特发性毛细血管渗漏综合征、遗传性C1-酯酶缺乏症、复发性血管性水肿、预先存在需要透析的慢性肾功能衰竭，和预先存在MELD评分≥20的肝功能损害； 为了深度评估液体稳态，每天进行生物电阻抗 (BIA) 测量； 超声用于量化外周和肺水肿； 从患者的电子病历中常规收集可用的参数，例如人口统计、药物和实验室值； 收集患者血清进行后续 ELISA 和 FACS 分析；
三、研究结果 CLS和非CLS组各纳入100例患者； 
评估30天死亡率时，CLS组有12名患者死亡，而无CLS组有1名患者死亡（12% vs. 1%，P=0.002）； 患有 CLS 的患者年龄更大，并且在 CLS 诊断前表现出更高的体重指数；与无 CLS 组相比，CLS组患者中COPD的发生率明显更高；CLS 组 47% 的患者既往用药包括使用 ß-受体阻滞剂，而无 CLS 组为 22%（P = 0.001）；27% 的 CLS 和 12% 的非 CLS 患者使用了利尿剂（P=0.011）；在 CLS 组中，患者更常被诊断为败血症（56 vs. 5%，P < 0.001）、急性呼吸窘迫综合征（6 vs. 0%，P=0.03）、急性肾损伤（58vs. 32%，P=0.003）和任何原因的休克（41% vs. 11%，P<0.001）；在入院前接受手术的患者中，CLS患者的失血量较高（650 vs. 300mL，P=0.003），并且体液平衡增加（4700 vs. 3250ml，P = 0.002）； 
比无 CLS 患者相比较，CLS 患者需要更多的儿茶酚胺支持、更高的体液平衡、液体输入需求增加、较高的乳酸水平和较低的血红蛋白浓度；疾病严重程度评分显示更高的 SAPS II、SOFA和APACHE II评分； 身体电阻抗分析显示， CLS 患者中细胞外水和体内水分增加，而相位角较低；超声测量证实身体水肿：CLS 患者的皮肤-骨骼距离增加、回声和无回声空间更高，而肺部B-线更多；水肿的超声测量与身体阻抗电分析结果显示出很强的相关性（Spearman ρ 0.71，P < 0.001）； CLS 患者血清中的内皮生物标志物增加：血管生成素-2、VE-Cadherin、 Syndecan-1 、硫酸乙酰肝素和ICAM-1；HMGB-1各组之间没有统计学差异； 在CLS 组中，血清肌酐和尿素增加，凝血酶原时间延长；CLS患者的炎症生物标志物显示细胞因子水平升高：包括TNF-α、IL-1ß、IL-6、IL-8和IL-10；CLS患者的白细胞计数较高； 
多元回归显示：SOFA 评分、血管生成素-2、相位角、上肢回声、细胞外肿块、syndecan-1和 ICAM-1等有统计学差异； 
从多变量分析中，作为单一生物标志物 angiopoietin-2 的设定截止值为 5.5 ng/mL，其 ROC 曲线下面积(AUC) 为 0.873 (P<0.001)，诊断敏感性为 0.796，特异性为 0.747，阳性预测值 (PPV) 为 0.774，负预测值(NPV) 为 0.772； 
使用七个参数进行评分，超声回声、SOFA-Score、血管生成素-2、 syndecan-1、ICAM-1、乳酸和IL-6；得分cut-off值≥2（共 7 分），AUC 为 0.899（P<0.001），诊断敏感性为 0.786，特异性为 0.884，PPV 为0.88，NPV 为 0.792； 进一步开发评分系统，创建了一个基于机器学习的模型以增加辨别力； 在第一种方法中，分析了包括参数变异度的两个数据集；随机森林预测模型表面27参数方法的AUC为0.964（P<0.001），而仅血清学方法在同一模型中的AUC为 0.882 （P<0.001）；使用常规可用的生物标志物（即来自患者的全血细胞计数、血清化学等参数），计算出AUC为 0.685（P = 0.002）； 为了提高临床实用性，将先前确定的七个易于无创获取的参数纳入新模型（回声性、SOFA-Score、血管生成素-2、syndecan-1、ICAM-1、乳酸、IL-6)；首先，进行了决策树分析，仅使用两个参数就显示出良好的预测特征，包括回声和血管生成素2水平；其AUC为0.865（P < 0.001），灵敏度0.815，特异性为0.824，PPV 为0.846，NPV为 0.798； 
为了进一步评估诊断能力，使用六种不同的机器学习算法（随机森林、梯度提升树、概率神经网络、贝叶斯、支持向量机和深度神经网络）来评估7参数数据集的预测能力；随机森林模型显示出最好的判别特征，AUC为0.963 (P < 0.001)，准确度为0.88，Cohen 的κ为 0.76；其诊断特征的敏感性为 0.893，特异性为0.875，PPV 为 0.885，NPV 为 0.884，因此显示出最佳特征； 
四、研究讨论 CLS可能反映了血管外和血管内腔室之间细胞外液交换连续体的病理状态；在健康人，这种交换是必不可少的，而其失调可能会导致CLS的临床表现；尚未建立CLS的定义阻碍了对其开展临床研究； Marx等人以前将CLS描述为血管内液体流失到“第三空间”，从而增加水肿和血流动力学不稳定性，需要进行血管内液体复苏；而Cordemans 等人使用血清标志物CRP和白蛋白评估毛细血管渗漏指数；在尝试诊断CLS时，Marx使用吲哚菁绿测量、铬 51 标记红细胞和胶体渗透压等技术调查了6名感染性休克患者；他们得出结论，细胞外水的测量和对胶体渗透压的反应可能有助于识别CLS患者；同样，这些发现并没有导致任何公认的定义； 最近的实验研究聚焦于危重病中内皮通透性改变的病理生理过程。渗透性增加可能会导致器官功能障碍，从而损害毛细血管交换过程；一般来说，CLS引起的水肿是由液体从血管内转移到血管外而形成的。血管外液体通过淋巴通路返回循环，这可能会受到所使用的药物的影响；表面积约为7,000 平方米，内皮占相当大的交换面积；特别是内皮间粘连的裂解（即细胞连接蛋白的丢失）和糖萼的脱落已被描述为导致CLS的里程碑； 修订后的 Starling 原理认为，内皮糖萼的完整性是血管内液体稳态的主要决定因素；Flemming等人表明，裂解的内皮连接蛋白VE-Cadherin在7名脓毒症患者的血清中升高；我们对CLS患者的研究证实了这一点；血管生成素-1/2失衡与血管渗漏有关，高血管生成素-2水平会增加屏障通透性；在脓毒症中，血管生成素-2水平与危重儿童器官衰竭的严重程度相关，而非幸存者则表现出更高的血管生成素-2 浓度；此外，血管生成素-2被评估为败血症及其后遗症的生物标志物；重要的是，我们研究中的CLS患者显示血管生成素-2水平升高；Martin等人证明，危重病人在血清中显示出高浓度的裂解糖萼分子，具体取决于疾病的严重程度；为了进一步保持其相关性，Chappell 等人在暴露于缺血和再灌注损伤的患者中显示出明显的糖萼脱落； 评分可能是直接诊断的好工具；本研究旨在便于对复杂表型的患者直接分类；我们首先检查了CLS和非CLS患者之间的临床差异，作为单一的生物标志物，血管生成素-2显示出对CLS的最佳预测特征，AUC 为 0.873；为了解释CLS的病理生理学，我们建议将几个因素纳入我们的评分系统：水肿标志物（即超声回声测量）、微血管灌注不良（血乳酸）、潜在炎症（IL-6）、内皮细胞生物标志物（血管生成素-2、ICAM-1、syndecan-1）和疾病严重程度（SOFA）结合起来创建了一个新的评分（“CLS-Score”）； 本研究的7-参数评分系统被标记为具有足够的诊断特征，AUC为0.899；采用机器学习 (ML) 来进一步完善我们的 CLS 分数，在一种简化的方法中，我们研究了一个决策树模型，该模型揭示了仅使用两个参数的有希望的结果：首先，确定水肿的等级，然后测量血管生成素-2；2-参数方法 (AUC 0.865) 显示出与 7 参数评分相似的结果；这种简化的、基于规则的方法可以很容易地被应用，并且可以潜在地集成到临床决策中，而无需任何额外的硬件； 我们试图使用更复杂的机器学习算法进一步提高预测能力；所有算法中最好的预测值是使用随机森林方法获得的，该方法显示出优异的特征，AUC为0.963；鉴于这些ML算法的评估是使用交叉验证实验进行的，而其他统计方法是在完整的数据集上进行评估的，ML的更好性能可能比原始AUC数字所暗示的更为重要；作为人工智能方法的一个亚组，ML可能具有巨大的潜力，并能够增强重症监护医学的诊断能力；用于我们研究的模型可以很容易地整合到患者数据管理系统中，从而便于诊断；
五、结论与展望 CLS呈现出鲜明的特点；可以在危重病人中使用客观的、无创的参数进行分类； 基于七项标准的评分系统在统计测试中表现出色，证明了在识别CLS患者方面的有效性； 机器学习增强了其预测价值，并得到了30天死亡率增加的数据的支持； CLS-Score可以轻松集成到 ICU的患者数据管理系统或任何其他数字化应用程序中； 另外，使用决策树提供简化的双参数方法以增强临床实用性； 需要进一步的研究来确定诊断毛细血管渗漏综合征的后遗症。
译者：奚才华，华山医院虹桥院区神经监护室主治医师，在导师胡锦教授的指导下从事神经重症亚专业的临床与科研工作。
|
