 胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，尤其高发于包括我国在内的各发展中国家。早期的胃癌没有特征性症状表现，而进展期、晚期的胃癌患者，又苦恼于胃癌靶点及靶向药物较少，治疗困难。 2021年8月30日，纳武单抗联合氟尿嘧啶及铂类化疗药物的治疗方案正式获得NMPA批准，成为了我国首个胃癌一线免疫治疗方案。这一方案的获批，让免疫治疗也成为了晚期胃癌患者延长生命的新选择。 不过，单从数据上来看，包括纳武单抗方案在内的各类免疫治疗方案，对于患者生存期的延长还是比较有限的。如何在这一基础上继续提升疗效、让患者的生存期更长，成为了临床研究的另一个重点。 就在本年度美国癌症协会年会（AACR2022）上，一款全新的抗体药物的报告吸引了我们的注意。这款CD39抗体TTX-030联合PD-1抑制剂+化疗的方案，不仅取得了52.5%的高缓解率，还让一部分PD-L1评分比较低（CPS＜1）的患者，同样具有治疗效果！ 全人群整体缓解率52.5%！ AACR2022上公布了该试验的第一阶段研究结果，使用TTX-030联合budigalimab（ABBV-181，一款PD-1抑制剂）+mFOLFOX6作为一线方案，用于治疗不可切除的晚期或转移性胃及胃食管结合部癌患者。 在目前已经公开的40例疗效可评估患者当中，21例患者达到了临床缓解；整体缓解率为52.5%，其中完全缓解率为10%；疾病控制率为92.5%。 根据患者的CPS评分进行区分，CPS评分＜1的患者，整体缓解率为36.4%；CPS评分在1~5的患者，整体缓解率66.7%；CPS评分≥5的患者，整体缓解率64.3%。 目前已经获批一线治疗的纳武单抗方案，根据获批时的数据（CheckMate-649试验），全人群整体缓解率59%（化疗组41%），CPS评分≥5的患者整体缓解率接近70%。  目前来看，TTX-030联合方案的缓解率和纳武单抗方案是比较接近的，这边的压力再次给到了“无进展生存期”、“总生存期”和“缓解持续时间”这几个数据上面。 曾经有一些比较有潜力的胃癌一线免疫+化疗方案，最终遗憾收官的原因都在于生存期或缓解持续时间方面的优势不太明显。例如派姆单抗+化疗的方案，对于CPS≥1的患者，中位缓解持续时间6.8个月，与单纯化疗的6.8个月持平，比单纯派姆单抗的13.7个月更短。后来我们看到派姆单抗转而在PD-1+HER2+化疗治疗HER2阳性胃癌领域摘取一项重磅进展。  曾经的ATTRACTION-4试验当中，使用纳武单抗或安慰剂，联合S-1/卡培他滨+奥沙利铂一线治疗HER2阴性的晚期胃及胃食管结合部癌患者的最终分析结果，纳武单抗方案在缓解率方面有一定的优势（57.5％ vs 47.8％），但两组患者中位总生存期分别为17.45个月和17.15个月，同样没有显著改善。 基于此，我们非常希望TTX-030这款新的CD39抗体，能为冲破目前的胃癌一线治疗“困境”，开启一个新的方向。 胃癌，夺走了百万人的1910万年 胃癌是全球第5高发的恶性肿瘤，死亡率高居第4位，在中国尤其普遍。根据流行病学调查，2017年，全球范围内有超过122万人新患胃癌，接近86.5万人死于胃癌。在这一年内，所有患者因罹患胃癌所带来的伤残与痛苦而折损的寿命（失能调整生命年，DALY）加起来有1910万年之久！ 平均到每一位患者身上，是本应该尽享天伦之乐、或在自己的事业中一展宏图的十几年。 近两年的这一数据将更加骇人。2020年，全球范围内有超过141万人新患胃癌，接近77万人死于胃癌。我国是胃癌最高发的国家，新发患者数量占到世界的约45%。因此，我们对于一种新的、疗效更出色的胃癌治疗方案的需求，远超过其它国家。 其实早期胃癌的预后一般较好，患者仍能获得比较理想的生活质量；但对于晚期患者，即使及时采取了综合治疗，5年生存率也仅有约10%~30%。且晚期胃癌极易发生转移，或造成腹水、严重消瘦、呕血等症状表现，患者的生活质量很差，经历严重的痛苦。 而对于这部分患者来说，每一款新问世的药物，都可能成为延长生存期、改善生活质量的关键。 HER2：强过靶向药！“生物导弹”重装来袭，开启胃癌治疗新时代！ HER2是胃癌最关键的“老牌”靶点，在胃癌中的检出率约为10%~20%。 曲妥珠单抗是HER2抑制剂中最经典的一款，同样已经获批了胃癌适应症，其疗效多年来难以被超越。但一类被称为“生物导弹”的抗体-药物偶联物（ADC药物）的问世，为HER2阳性胃癌的治疗打开了一扇新的“天窗”。 1 Enhertu：缓解率接近4倍 Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，曾用名DS-8201）是一款由阿斯利康与第一三共株式会社共同研发的ADC药物，目前已经在美国和日本获批了乳腺癌的适应症，并在胃及胃食管交界处癌适应症上获得了孤儿药称号和突破性疗法指定，并于2020年10月获得了FDA的优先审查。  根据最新公开的Ⅱ期的DESTINY-Gastric01试验的结果，与化疗相比，Enhertu治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者，缓解率更高、生存期更长。 接受Enhertu治疗的患者，整体缓解率为51.3%，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.5个月；接受化疗的患者，整体缓解率为14.3%，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期8.4个月。  在缓解持续时间方面，Enhertu治疗的中位缓解持续时间达到了11.3个月，化疗的中位缓解持续时间仅为3.9个月。 2 ARX788：新药已获FDA孤儿药称号 ARX788是一款新型抗体-药物偶联物（ADC），主要用于针对存在HER2过表达的肿瘤，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌等。目前，ARX788治疗曾经接受过全身方案的晚期胃癌患者的Ⅰ期临床试验正在进行。 根据药企发布的临床前研究评估结果，ARX788可能拥有比现有HER2抑制剂和ADC药物更好的疗效与安全性，尤其有望提升HER2突变型患者对于靶向治疗方案的响应率。目前，这款药物的临床试验正在招募胃癌患者，有需要的患者可以联系基因药物汇（400-686-1602）了解招募详情。 3 曲妥珠单抗+派姆单抗：靶向+免疫挑战一线，获批！ 免疫检查点抑制剂与化疗药物、抗血管生成抑制剂的联合方案已经被证实能够提升效果、取得远超过任何一种药物单独使用时的疗效，那么使用免疫检查点抑制剂与其它类型的靶向治疗药物，比如HER2抑制剂曲妥珠单抗联合应用，是否能够取得超越曲妥珠单抗单药的疗效呢？ 2021年5月6日，FDA批准了派姆单抗与曲妥珠单抗的新联合用药方案，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者。 该批准基于KEYNOTE-811试验（NCT03615326）的中期分析结果。派姆单抗+曲妥珠单抗组合一线治疗HER2阳性胃及胃食管结合部腺癌患者，整体缓解率高达74%，中位缓解持续时间10.6个月；而使用安慰剂替代联合方案中的派姆单抗，也就是使用曲妥珠单抗的单药方案治疗，患者整体缓解率仅有52%，中位缓解持续9.5个月。  显然，PD-1抑制剂派姆单抗的加入显著提升了曲妥珠单抗的效果，免疫+靶向的方案确实是可行的！这也为其它类型癌症的治疗提供了全新的思路，也许在不远的未来会有更多免疫+靶向的新方案面世。 Claudin 18.2：新兴靶点，60%胃癌患者的希望 与HER2抑制剂相比，Claudin 18.2抑制剂最大的特点在于，存在Claudin 18.2阳性表达、有希望满足这类药物使用标准的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的胃癌患者有可能迈过适应症的门槛，得到尝试这一靶点药物的机会。 而Claudin 18.2抑制剂在现有临床试验项目中展现出的疗效也颇具潜力，能够真切地为患者带来获益。 1 Zolbetuximab：生存期延长一半！ Zolbetuximab（IMAB362）是一款靶向Claudin 18.2的药物，目前已经在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中展现出了强大的潜力。 根据往届ASCO大会上公开的研究数据，使用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月；仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗，患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半！  在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。同时，从分组分析中可以明显地看出，Zolbetuximab对于Claudin 18.2表达水平更高、尤其是表达水平≥70%的患者疗效更加显著。  2 CT041：缓解率33%！ CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂，也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一。 2021年ESMO大会更新的疗效数据非常出色：接受CT041治疗的患者，所有患者的整体缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者整体缓解率为57.1%。对于既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者，整体缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。 目前，CT041的临床试验项目正在招收国内患者，符合标准或希望了解自己是否符合标准的患者，可以联系基因药物汇（400-686-1602）详细咨询。 FGFR：消化系统肿瘤新兴靶点，值得重视 FGFR这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，FGFR这一靶点在包括胃癌在内的多类癌症的治疗中同样具有潜力。 1 Bemarituzumab：无进展生存9.5个月！ 2021年4月20日，FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号，用于联合改良的FOLFOX6方案（mFOLFOX6），一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。 根据2021年胃肠道肿瘤专题研讨会上公开的结果，在意向性治疗（ITT）的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期9.5个月，1年无进展生存率52.5%；而使用安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，1年无进展生存率33.8%。  01 亚组分析：表达水平更高，生存期更长 亚组分析同样支持这一结果。在FGFR2b表达水平更高，即免疫组化（IHC）2+/3+占样本的10%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为14.1个月，1年无进展生存率57.0%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和26.4%。联合治疗组患者的中位总生存期尚未达到，而安慰剂组患者的中位总生存期为11.1个月。 在FGFR2b表达水平较高，即免疫组化（IHC）2+/3+占样本的5%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为10.2个月，1年无进展生存率56.3%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和28.6%。 02 缓解率：高至47%，持续12.2个月 在响应率及持续时间方面，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的整体缓解率为47%，中位缓解持续12.2个月，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗的33%和7.1个月。 FDA在公告中称，超过10%的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者存在FGFR2b的过表达，Bemarituzumab方案将为这部分患者提供全新的解决方案。 MET：从多线耐药到无癌生存20个月 在胃癌的靶向治疗当中，HER2抑制剂、抗血管生成抑制剂的应用已经非常广泛，Claudin 18.2、MET及FGFR等新兴靶点也同样受到了重视。 MET扩增在消化道肿瘤中检出率比较低，不足5%。但由于这类胃癌长期缺乏靶向治疗方案，患者的需求仍有大量缺口得不到满足。随着近几年MET抑制剂研究的发展，一部分针对这一靶点的药物，已经在胃癌适应症上展现出了不错的潜力。 VIKTORY试验针对胃癌的八类生物标志物类型（RAS畸变、TP53突变、PIK3CA突变/扩增、MET扩增、MET过表达、全阴性、TSC2缺陷或RICTOR扩增），涉及的临床试验多达10项，其中，MET扩增的患者选择的是塞沃替尼（Savolitinib）单药方案。 塞沃替尼是一款和黄医药与阿斯利康共同开发的MET抑制剂，目前已经在国内获批用于治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。从目前的市场反馈来说，这是国内最有潜力的国产MET抑制剂之一。 VIKTORY试验[2]当中，接受个性化靶向治疗的患者的中位无进展生存期为5.7个月，超过了对照组的3.8个月；中位总生存期为9.8个月，也明显超过了对照组患者的6.8个月。 其中，18例病灶可评估的MET扩增患者接受了塞沃替尼单药方案治疗，整体缓解率为55.6%。 目前，塞沃替尼治疗MET扩增胃癌的临床试验还在进行，如果胃癌患者希望进一步了解这款药物及相关临床试验，可以联系基因药物汇（400-686-1602）。 BRCA：“旧药”潜力得到挖掘，新药临床试验等待患者！ 包括BRCA1/2在内的各类同源重组修复（HRR）相关基因突变，以及其导致的HRD等类型的胃癌，同样也是胃癌研究中重点关注的亚型。 例如在这项Ⅱ期试验中，接受奥拉帕利+紫杉醇治疗的患者整体缓解率为67%，但中位总生存期延长到了8.8个月；接受安慰剂+紫杉醇治疗的患者整体缓解率为76%，但中位总生存期比较短，仅有6.9个月。 Ⅲ期临床试验的结果也类似，奥拉帕利+紫杉醇治疗的整体缓解率和中位总生存期分别为60%和12.0个月，安慰剂+紫杉醇分别为76%和10.0个月。 VEGF/VEGFR：联合方案疗效更加显著 VEGF/VEGFR的全称是血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体，顾名思义，是一类对于血管新生有重要作用的关键性蛋白质。癌细胞的生长以及增殖离不开新生血管供应的养分，向机体其它部位扩增也会依靠血液循环，因此通过抑制血管的生成，能够一定程度上对癌细胞产生杀伤效果。因此，这一类抑制剂也被称作抗血管生成抑制剂。 目前，抗血管生成抑制剂雷莫芦单抗已经获批了胃癌的适应症，成为了化疗之外另一种应用比较普遍的胃癌治疗手段。在我国范围内雷莫芦单抗尚未获批，但由我国自主研发的抗血管生成药物阿帕替尼已经在国内上市，也有很多同类药物正在进行临床试验，如金妥昔单抗等。希望参与临床试验的患者，可以联系基因药物汇（400-686-1602）了解招募详情。 事实上抗血管生成类药物最显著的优势并不在于单药治疗的效果，而在于其与各类免疫治疗药物联合应用时对于免疫药物疗效的提升。 小汇有话说 我国是胃癌大国，2020年单年新确诊的患者数量接近48万，死亡患者数量超过37万，发病率远远超过许多西方国家。且我国癌症筛查普及程度尚有欠缺，很多患者确诊时已经发展到了晚期，无法接受手术治疗，整体缓解率以及生存期远远达不到医疗水平更加发达国家的水平。 更多的新药，对于晚期的胃癌患者来说就意味着更多的机会，有希望带来更长的生存期。不论是已经成为了热点的Claudin 18.2、PD-1/PD-L1，还是展现出了一些潜力的FGFR与MET等，我们相信，随着研究的深入，未来一定会有更多的治疗性靶点得到重视，为胃癌患者的治疗打开一个全新的局面。 为了帮助大家更好地熟悉抗癌药物、治疗癌症，基因药物汇为大家整理了正在免费招募胃癌患者的新药临床试验项目，为大家提供申请新药试验的途径。药物种类很多，大家可以先行咨询基因药物汇（400-686-1602），在医学部老师的指导下提交病历资料，接受入组临床试验的初步筛选。 希望了解国外最新药物治疗方案？ 试试与国际知名专家直接对话！ “汇”抗癌系列 *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
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