|
降低致癌风险，更可控高效，不依赖细胞内物质，仅用化学小分子，就让人类身体上的成熟体细胞“改头换面”，去身体更需要的地方“再就业”。这是天方夜谭吗？ 最近，北京大学邓宏魁教授团队突破底层技术“瓶颈”，在国际上首次运用化学小分子重编程细胞命运（化学重编程），实现了诱导人成体细胞转变为多潜能干细胞的突破。这项新一代干细胞制备技术上的重大突破，于4月13日23点在线发表于国际学术期刊《自然》。 这是继“细胞核移植”和“转录因子诱导”之后，由我国自主研发的新一代人多能干细胞制备技术，为我国干细胞和再生医学的发展解决了底层技术上的“瓶颈”问题。
艰难挑战高稳态 令成熟人体细胞“生命折返” 多潜能干细胞具有无限增殖的特性和分化成生物体所有功能细胞类型的能力。这些神奇的特质，使其在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等领域具有广泛的应用价值，是再生医学领域最为关键的“种子细胞”。 在哺乳动物自然发育过程中，多潜能干细胞只短暂存在于胚胎发育的早期阶段，随后便会分化为构成生物体的各种类型的成体细胞，丧失其“种子细胞”的特性。 如何逆转这一自然发育过程，使高度分化的成体细胞重新获得类似胚胎发育早期的多潜能状态，一直是干细胞与再生医学领域最重要的科学问题之一。 长期以来，邓宏魁团队一直致力于开发调控细胞命运的新方法和建立制备干细胞的底层技术。 2013年，邓宏魁团队在《科学》杂志发表了一项原创性的研究成果，即不依赖卵母细胞和转录因子等细胞内源物质，仅使用外源性化学小分子，就可以逆转细胞命运，将小鼠体细胞重编程为多潜能干细胞（CiPS细胞）。该研究开辟了一条全新的细胞重编程途径，不仅有助于更好地理解细胞命运的决定和转变机制，而且为再生医学治疗重大疾病带来新的可能。 但是，作为高等动物，人类成体细胞高度特化，其特性和稳态调控的复杂性远非小鼠成体细胞可比，这严重限制了在人类成体细胞中激发细胞可塑性的可能。当时，领域内普遍认为，很有可能无法通过化学重编程这一手段，激发人类成体细胞获得多潜能性。自2013年以来，国际上诸多研究团队在这一难题上屡屡受挫。 经过长期坚持和不懈努力，邓宏魁团队受低等动物再生过程启发，发现高度分化的人成体细胞在特定的化学小分子组合的诱导下，可以发生类似低等动物细胞可塑性的变化。基于这一发现，该团队对化学小分子进行大量的筛选和组合，最终成功诱导人多潜能干细胞（人CiPS细胞）。
▲人CiPSCs技术在生物医学领域具备广阔的应用前景 坚持独立创新 开启人类“种子细胞”全新制备体系 人CiPS细胞诱导技术的建立开创了全新的人“种子细胞”的制备体系。 上世纪60年代，英国科学家约翰·戈登首次在爪蟾中开发了细胞核移植技术，证明了高度分化的体细胞可以被逆转为早期胚胎的多潜能状态。 2006年，日本科学家山中伸弥使用转基因的方式将小鼠成体细胞诱导成为多潜能干细胞，即诱导多潜能干细胞（iPS细胞）。 此后，人iPS细胞技术的建立为构建病人自体特异性干细胞系提供了全新的方法，大大加速了干细胞临床应用的进程。该技术于2012年荣获诺贝尔生理学或医学奖。 近年来，基于该技术已开展了针对帕金森、糖尿病和癌症等多种重点疾病的细胞治疗临床试验。
▲新一代诱导多潜能干细胞技术 此前一系列细胞治疗的技术体系都是国外发展起来的，我国都处于追随的状态。 人CiPS细胞诱导技术的建立标志着我国在干细胞领域源头技术上的独立创新，为我国干细胞和再生医学的后续发展奠定了重要基础。 与传统的技术体系相比，化学小分子具有操作简单，便于调控等一系列独特优势。 这一化学重编程体系，突破了以往技术的局限性，使干细胞制备更加简单安全、更易于标准化、更便于临床应用。 要特别指出的是，人CiPS细胞能高效制备胰岛细胞，且安全有效地改善了糖尿病猴的血糖控制，凸显了人CiPS细胞作为“种子细胞”治疗重大疾病在安全性和有效性上的巨大优势。这一研究的主要结果于今年二月发表在《自然-医学》杂志上。
▲化学重编程激活再生相关网络的分子机制 在此次的研究中，邓宏魁团队还揭示了化学重编程与传统转录因子重编程不同的分子调控机制。 研究团队发现，人CiPS细胞诱导的早期阶段出现了与低等动物再生过程类似的基因表达特征，还发现了调控这一类再生相关基因的关键信号通路。 这一发现表明，将来有可能仅通过化学小分子组合重新激活人体细胞的可塑性和再生潜能，有望推动化学重编程在组织器官再生方向的应用，为再生医学研究提供新的可能途径。 |
|
|
