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J·登特·雷斯2019年10月;98(11): 1173–1182. 在线发布 2019 9月 20. doi： 10.1177/0022034519861903 PMCID： PMC7315683 PMID： 31538866 牙齿生物工程和再生牙科本文已被PMC中的其他文章引用。 抽象在过去的100年中，牙科组织工程和再生牙科医学（统称为转化牙科）领域取得了巨大进步。转化牙科受益于更成熟的组织工程和再生医学（TERM）领域，该领域建立在生物相容性支架，细胞和生长因子可用于创建功能性，活体替代组织和器官的信念之上。TERM由一个由临床医生，生物医学工程师和基础研究科学家组成的跨学科小组创建和开创，致力于创建生物工程替代组织，为患者提供至少足够的功能，直到供体器官可用，充其量是功能齐全的替代器官。最终，TERM和再生牙科的目标是为诊所带来新的和更有效的疗法，以治疗有需要的人。最近，美国国立卫生研究院/国家牙科和颅面研究所在3年内投资了2400万美元，用于创建牙科口腔和颅面转化资源中心，以促进开发更有效的疗法，以治疗无牙症和其他与牙齿相关的疾病。再生牙科的这个激动人心的时代，特别是对于全牙组织工程，是建立在过去100年中许多关键成功的基础上的，这些成功有助于我们目前对指导天然牙齿和牙齿组织发育的信号通路的知识和理解 - 这是当前设计功能性，活体替代牙科组织和整牙的策略的基础。在这里，我们使用历史视角来介绍过去100年来在转化牙科领域取得的关键发现和关键进展。我们将首先描述这一过程在过去100年中是如何演变的，然后假设下个世纪会发生什么。 关键词： 组织工程， 仿生学， 再生医学， 种植牙， 牙冠， 牙根 介绍牙齿置换疗法简史牙科是最古老的医学专业之一，可以追溯到公元前2600年左右的埃及时代（美国牙科教育协会c2015-2019）。考古学家在公元前8000年左右的牙齿中发现了牙齿填充物，并且可以在公元前5000年的苏美尔文本中找到对蛀牙的引用（密歇根州的Delta Dental）。蛀牙的研究从1700年代一直持续到今天（ADEA c2015-2019）。虽然希波克拉底和亚里士多德，也许是最早的“循证”牙科临床医生，在公元前4世纪写了关于蛀牙的文章，但第一本完全致力于牙科的书 - 各种疾病和牙齿缺陷的小药用书 - 直到1530年才出版（ADEA c2015-2019）。 牙科作为一种职业在1700年代初开始建立，当时法国外科医生Pierre Fauchard出版了他的书，名为“外科医生牙医，牙齿论文”，介绍了牙科卫生的重要性，牙科填充物和假牙的拟议使用以及糖导致蛀牙的事实（Adolfo Patiño 1985）).第一所牙科学院巴尔的摩牙科学院于1840年开业，距离美国牙科协会（ADA）成立近20年，第一所大学附属牙科学院于1867年成立，哈佛大学牙科学院于1867年成立（ADEA c2015-2019）。 第二次世界大战后，士兵成为牙科的驱动力，当时很明显需要对牙齿和口腔卫生以及用于修复牙齿的方法进行重大改进，以保持可靠，功能和健康的军队。这一认识导致1931年美国国立卫生研究院（NIH）和1948年国家牙科研究所（NIDR）的成立，后来于1988年更名为国家牙科和颅面研究所（NIDCR）（Sheridan 1988）。从那时起，人们一直在努力为牙齿更换疗法创造新的和改进的方法。尽管牙科组织和牙齿修复的牙科材料研究领域在过去100年中急剧扩大，但本综述将重点关注合成，生物工程和组合牙科疗法，这些疗法导致了目前全牙组织工程的进步。 治疗牙齿脱落的临床方法的演变尽管牙科起源于古代，但龋齿，牙周病和无牙颌症的治疗在很大程度上保持不变，包括下面描述的标准牙齿更换疗法。 假牙早在公元前700年，意大利北部的伊特鲁里亚人就被用来治疗牙齿脱落，当时意大利北部的伊特鲁里亚人用人类或动物的牙齿制造假牙（Proskauer 1979）。由象牙制成的假牙在1700年代很受欢迎，包括由雕刻的河马象牙制成的假牙板组成的复杂版本，支撑着人类，驴和马的牙齿（Ring 2010）。虽然瓷假牙是在1770年代中期发明的，但它们被发现太脆并且容易碎裂，并且将人类牙齿固定在动物象牙上仍然是首选疗法（Jordan 2014）。1802年，使用改进的瓷假牙通过弹簧安装在金板上或嵌入硬橡胶材料Vulconite中，而不是象牙，后来被丙烯酸树脂和其他类型的塑料所取代（Ladha和Verma 2011）。可拆卸部分义齿与只能由临床医生放置和/或移除的固定义齿相反，提供了可以由患者自己移除和重新插入的牙科假牙，在20世纪50年代开始流行（Schmidt 1952）。今天，假牙已经变得不受欢迎，因为它们不舒服，导致不顺应性并导致骨吸收，甚至更差的贴合度，以及假牙佩戴者的更多不适。 牙科植入物在公元前2000年的遗骸中发现的牙科植入物的早期版本由雕刻的竹钉组成（López-Píriz等人，2019）。起源于公元前1000年的早期埃及国王的尸体包含一个上颚骨，无论是在他有生之年还是在他死后，铜钉都被锤入其中（Smith 2019）。法国的一个凯尔特人坟墓里有一具铁假牙的尸体，据信可以追溯到公元前300年，也可能是在死后放置的。早在目前的牙科植入物被设计出来之前，人们就发现古代头骨含有稀有的玉石宝石，以及更常见的材料，如海贝壳（Irish 2004）。 继续寻找改进的方法，以制造既耐用又实用且不会被宿主拒绝的牙科植入物。然后，在1952年，一位整形外科医生偶然发现，植入兔股骨中的钛圆柱体会产生非常紧密的融合，称为强直症（Branemark 1983）。这一发现导致了钛牙科植入物的创造，其中第一个是由整形外科医生Branemark于1965年放置的（Adell等人，1981年）。从那时起，在过去的半个世纪里，牙科种植疗法基本保持不变，只有细微的改进，如新的表面涂层和纹理被认为可以改善骨整合。根据NIDCR的数据，从1983年到1987年，种植牙的使用增加了4倍（Garcia 2009），今天对于那些负担得起的人来说，钛合金牙科植入物是最常见的牙齿脱落疗法（Bidra等人，2016）。目前，美国约有300万人拥有植入物，这一数字每年以50万人的速度增长（Bidra等人，2016）。 钛植入物在牙科的所有专业领域都越来越受欢迎，目前美国多达10%的牙医放置植入物。植入物是如此受欢迎，以至于许多临床医生选择不进行牙髓治疗以延长天然牙齿的寿命，而是通过直接使用植入物来“节省时间”，基于根管治疗的牙齿最终会干燥和开裂的假设，最终需要种植体治疗。 活体替代牙齿与合成种植牙相比的优势本期杂志详细介绍了种植牙，包括它们所感知的优势和劣势。因此，在这里，我们将专注于创造活体替代牙齿的努力，基于与合成牙科植入物相比，重要，血管化和支配性生物工程牙齿的预期优势。由于合成牙科植入物的潜在并发症和相关不良结果，外行人，牙科研究人员，临床医生和生物医学工程师一直在努力建立基于生物学的策略来治疗无牙症。这些努力在转化牙科和全牙组织工程方面处于领先地位。 在这里，我们将讨论再生与天然牙齿发育非常相似的牙齿的努力的历史，以及使用生物工程牙科组织与天然牙齿组织的物理和功能特性紧密匹配的替代牙齿疗法的潜在优势（图 1). 基于胚胎牙芽的牙齿再生策略胚胎牙齿形成在早期胚胎中，牙齿由2种类型的细胞发育，胚胎外胚层（上皮）和来自颅神经嵴细胞的间充质。Ed Kollar，Andrew Lumsden和其他人进行的开创性实验建立了这两种细胞类型如何相互作用以启动整个发育计划的基本原则，从而导致功能性牙齿的形成（Mina和Kollar 1987;拉姆斯登1988）。从小鼠约10 d和人类约6周开始，第一个牙齿感应信号起源于口腔外胚层，并由潜在的间充质接收。这些最初的感应信号是短暂的，并且在间充质细胞接收后，它们的表达通过目前知之甚少的机制停止。然后，间充质细胞通过产生自己的感应信号来做出反应，这些信号被传递到牙齿上皮并由其接收。这种相互的串扰在整个牙齿发育过程中持续存在，导致牙齿完全成型。因此，这两种细胞类型相互诱导彼此采用牙源性命运并参与牙齿发育过程。 基于牙齿的生物工程发育信号级联纯粹基于这些早期和相对简单的牙科组织相互作用原理，并且在没有先验了解感应信号本身性质的情况下，进行了从胚胎牙芽源制造生物工程牙齿的研究（图 2).Ohazama等人于2004年在《牙科研究杂志》上发表的一项具有里程碑意义的研究表明，诱导性口腔外胚层可以与从成人非牙源（如骨髓）获得的间充质细胞相结合，以启动牙齿发育（Ohazama等人，2004年）。骨髓间充质干细胞能够接收和响应牙齿感应信号，并将适当的信号发送回牙齿上皮。在一系列互惠的实验中，该小组能够通过将它们与胚胎牙齿间充质结合并将由此产生的结构植入肾囊中来诱导从牙龈分离的成体上皮细胞的牙齿形成（Angelova Volponi等人，2013）。这些研究证实，通过应用发育生物学的概念，可以在胚胎外形成整个牙齿器官。在这两种情况下，成体细胞在从胚胎感应源接收到适当的信号后，都变得牙源性并完全参与牙齿发育。这些实验成功的关键是使用了大量的胚胎感应细胞。 Lesot及其同事接下来确定了牙齿萌生所需的最小细胞数（Hu等人，2006）。在小鼠中，范围为4.0×104至 4.0 × 105细胞是通过结合从多个胚胎中收获的细胞获得的，这种方法在人类中显然是不可能的。不幸的是，这项研究发现，体外培养的胚胎细胞在24至48小时内失去其感应能力（Zheng，Cai等人，2016）。这些结果表明，使用标准培养方法在体外扩增胚胎感应牙细胞可能是不可能的，因此不是人类更换牙齿策略的可行方法。因此，一个根本的挑战是发现在保持其感应能力的同时扩大胚胎牙齿细胞群体的方法。因此，这一难题已成为使用胚胎牙芽细胞进行牙齿再生策略的障碍，也是使用这种方法的进一步努力放缓的主要原因。 确定体外培养的胚胎细胞如何以及为什么失去其诱导能力的几项努力集中在阐明细胞 - 细胞接触和信号传导分子的作用上。细胞 - 细胞接触被认为是重要的，因为胚胎牙齿原基中的感应性牙齿间充质细胞紧密包装或凝聚，因此经历显着的细胞 - 细胞接触。相反，间充质细胞缩合在单层体外组织培养物中丢失，导致细胞 - 细胞接触大大减少。促进间充质细胞凝聚和增加细胞 - 细胞接触的方法包括在悬挂滴中生长细胞，这是一种三维（ 3D ）细胞培养方法，已被证明可以成功生长功能性真皮毛细胞，尽管牙齿诱导所需的大量细胞使得这种方法不适合人类的再生应用（ Higgins 等人， 2013 年）。 ).为了解决牙齿再生中的细胞信号传导问题，使用基因表达筛选来鉴定在二维体外细胞培养中表达丢失的信号传导因子（Zheng，Jia等人，2016）。然而，这种方法的一个问题是，如何最好地区分由于感应牙源信号传导的变化而改变表达的基因与与体外单层培养和细胞接触丧失的影响相关的基因。使用悬挂滴法在感应毛细胞上成功进行了类似的筛选（Kalabusheva等人，2017），可以比较原代感应细胞，失去感应信号的体外培养细胞以及感应信号在悬挂液滴中恢复的细胞中的基因表达（Kalabusheva等人，2017）。使用这种方法，Yang等人（2017）研究了“细胞群落”效应的现象，以确定感应细胞的存在是否可以恢复体外培养的牙科细胞中的感应能力（Yang等人，2017）。使用遗传标记的细胞以及感应和非感应间充质细胞的混合物，他们表明，通过他们所谓的“细胞群落效应”可以恢复感应能力，从而提供识别丢失然后恢复的感应信号的可能手段。如果成功，这种方法可以促进人类生物工程替代牙齿疗法。 功能性生物工程牙齿发育牙齿生物工程的牙齿细胞重组方法的一个基本要求是生物工程牙齿原基能够在口腔中发育成功能齐全的牙齿。事实上，由胚胎牙齿细胞产生的生物工程牙齿原基在移植和生长在肾囊下以及移植到口腔中时很容易形成矿化的牙齿（Ohazama等人，2004）。同样，生物工程牙齿原基在手术移植到口腔后也形成了矿化的牙齿（Nakao等人，2007;池田等人，2009年）。令人惊讶的是，根部形成，牙齿萌出和骨形成，所有这些都发生在自然牙齿发育的产后，发生在几周后的移植中。 用于生物工程全牙组织工程的产后牙细胞对小鼠胚胎牙齿发育的优雅研究，以及使用胚胎小鼠牙芽细胞进行生物工程牙齿形成，有助于更好地了解对牙齿发育和再生至关重要的信号级联和体外培养条件。但是，胚胎牙芽细胞对于临床相关的牙齿替代疗法并不理想，因为上述缺点以及人类胚胎牙芽细胞不容易获得，如果它们根本可用的话。因此，已经做出了相当大的努力来定义成体牙齿细胞的再生能力，以用于生物工程替代牙齿的形成。从乳牙（婴儿或原发）或成人去角质牙齿中收获的成体牙齿干细胞是牙齿再生应用的理想来源，因为它们很容易获得，可以收获和储存以供将来使用，并且以其他方式常规丢弃，利用其他浪费的人类自体组织来源进行再生牙科（图 3). 产后牙科干细胞用于生物工程牙齿形成产后牙科干细胞出版物提出使用成人，产后牙科干细胞进行全牙组织工程应用，首次出现在2000年代初。NIH / NIDCR的一个团队进行的激动人心的工作是第一个表征从成人牙髓中收获的克隆和快速增殖的细胞群，称为牙髓干细胞（DPSC）（Gronthos等人，2000）).这些细胞与骨髓基质细胞（BMSCs）的不同之处在于，它们仅在体外培养中零星地形成密集钙化结节，不分化成脂肪细胞，并且在植入体内时可以形成牙本质/牙髓样复合物（Gronthos等人，2000）。该团队继续在分子水平上表征这些细胞，展示了BMSC和DPSC的共享和差异基因表达模式（Shi等人，2001）。该小组进一步表征了克隆性DPSC的自我更新能力，证明了克隆在植入体内时产生异位牙本质的能力的变异性（Gronthos等人，2002年），并确定DPSC和BMSC分别存在于牙髓和骨髓的血管周围生态位中（Shi和Gronthos 2003）。 来自人类脱落乳牙的干细胞使用非胚胎牙科细胞来源进行牙齿再生的首批研究之一，使用从人类乳牙（婴儿）牙齿中收获的牙髓干细胞，称为来自人类脱落乳牙的干细胞，或SHED（Miura等人，2003）。SHED具有高度增殖性，能够分化成多种细胞类型，包括神经细胞和成齿细胞样细胞。当植入体内时，SHED形成骨骼和牙本质，以及当植入小鼠大脑时存活并表达神经元细胞标志物（Miura等人，2003）。这份激动人心的报告将婴儿牙齿确定为生物工程牙齿替代疗法的潜在和意想不到的细胞来源。 大约在同一时间，另一组正在采取不同的方法，使用从当地屠宰场获得的废弃的6个月猪颌骨的未发生芽的未上颌骨中收获的成体牙齿间充质（DM）和牙齿上皮（DE）细胞。基于再生医学和组织工程领域取得的令人兴奋的进展，该团队决定确定用于再生心脏，骨骼和其他组织的组织工程策略是否也可用于设计牙齿。将猪DE和DM细胞扩增到培养物中并接种到可用的可生物降解支架上，例如聚乙醇酸（PGA）/聚（乳酸共乙醇酸）（PLGA），并在体外表征或植入体内（Young等人，2002）。令人兴奋的是，这些研究的结果表明，这种方法可用于产生由牙髓，牙本质和珐琅质组成的小的，解剖学上正确的牙冠（Young等人，2002）。 这个开创性小组的结果是开创性的和开创性的，因为他们证明了成年的，哺乳动物牙芽衍生的牙科细胞来源和组织工程策略可用于再生牙齿，重要的是，体外培养的成体DE和DM细胞可以在体外培养中扩增至少8次，同时仍然保留其形成牙齿组织的能力， 包括牙髓、牙本质、牙釉质和整个牙冠。根据他们的发现，该团队继续表明，其他哺乳动物牙齿细胞来源，包括来自猪，大鼠和人类牙齿的细胞，都可用于创建生物工程牙齿结构（Duailibi等人，2004;Young， Abukawa， et al. 2005;Young， Kim， et al. 2005;Duailibi et al. 2011）。 诱导多能干细胞用于牙齿组织再生Shinya Yamanaka博士的实验室在2006年发表了用于产生诱导多能干细胞（iPSCs）的方法，从而提供了从任何个体轻松无痛地获得的细胞中产生任何类型的自体细胞的潜力（Takahashi和Yamanaka 2006;山中和高桥2006）。这些出版物和随后的出版物在再生医学和牙科领域引起了极大的兴奋，自体细胞来源从一开始就非常有限，并且可能无法获得适当的自体细胞来源，因为收获会对个体造成额外的损害。关于iPSC在牙齿组织和全牙组织工程中的应用，许多小组正在努力改进这项技术，以使iPSC疗法具有临床相关性。正在努力再生牙髓（Goldberg 2011），牙周韧带（PDL）（Cho等人，2019），成牙细胞（Xie等人，2018）和成泡细胞（Cai等人，2013;阿卜杜拉等人，2019）。虽然很有前途，但使用iPSCs的牙科疗法仍然被降级到遥远的未来，以便对这些方法进行彻底的验证。 用于全牙组织工程的支架材料为了进一步努力再生医学和牙科，许多研究人员一直在寻找最佳的可生物降解支架材料和设计，以支持所需器官和/或感兴趣的组织的形成，以及特定和指定的大小和形状。关于牙齿再生，已经使用了广泛的支架，包括水凝胶支架，如甲基丙烯酸明胶（GelMA）水凝胶（Smith等人，2016;Khayat et al. 2017;史密斯等人. 2017;史密斯等人. 2018;Smith和Yelick 2019），在热敏组织培养板上生长的无支架牙科细胞片（Monteiro等人，2016;Monteiro和Yelick 2017），丝基水凝胶和多孔支架（Xu等人，2008;Zhang等人，2011），以及天然去细胞化的牙芽支架（Traphagen和Yelick 2009;Traphagen et al. 2012;Zhang et al. 2017），仅举几例。 迄今为止，使用成人牙细胞来源和去细胞化的天然牙芽细胞外基质（ECM）支架，接近全尺寸的牙齿已经过生物工程改造，并在迷你猪宿主的下颚中生长，使我们比以往任何时候都更接近我们的目标（图 4) (Zhang et al. 2017）。随着更复杂的方法被开发出来，以创建更接近天然组织支架的支架，该领域肯定会朝着组织再生的目标发展，包括功能性牙齿再生。 成人牙科干细胞衍生的生物工程牙齿。两种不同的生物工程牙齿（顶部，底部）。（A）发育良好的6-mo植入nTB（盒）的显微计算机断层扫描（CT）图像。（B）H&E染色的nTB冠状组织学切片（黑匣子）。（C） B中盒装区域的高倍率图像 （D） C中盒装区域的高倍率图像 （E） 6-mo recell-dTB植入物的Micro-CT图像。（F）牙根结构（白盒）。（G， H）牙本质和牙周韧带组织的高倍率图像。C、犬类;d， 牙本质;dTB，去细胞化的牙芽;e，珐琅;H&E，苏木精和曙红;I，门牙;nTB，天然牙芽;PM，前摩尔;POL，偏振光图像。比例尺： A， E = 10 mm;B， F = 2 毫米;C， D， G， H = 20 微米。（张等， 2017) 目前全牙组织工程面临的挑战尽管在转化牙科和医学领域取得了巨大进展，但仍然存在某些障碍，如下所述。 如何创建预定大小和形状的功能性全尺寸生物工程牙齿？能够制造出采用原始牙齿大小和形状的生物工程牙齿的能力是该领域非常令人垂涎和必要的目标。大小和形状非常重要，特别是对于牙齿，因为它们与对立的牙齿紧密闭塞，其中小于毫米的差异会导致颌骨肌肉和神经疼痛，颞下颌关节功能障碍和美学下降。使用计算机辅助设计/计算机辅助制造成像和3D打印技术忠实地制造生物工程牙齿更换模型的能力无疑有助于该领域更接近实现这一目标。大小和形状的挑战也与适当的血管形成和神经支配密切相关，因为生物工程全尺寸的牙齿需要适当的血管形成和神经支配才能生长和生存。 另一个重要的考虑因素是如何最好地及时和高度功能性地再生牙齿，并与宿主支持组织（如牙槽颌骨和PDL）相结合。组织工程和再生医学的新的和有前途的策略包括同时对组织（如肌肉，骨神经和脉管系统）进行协调的同时工程，以促进功能性生物工程组织的成功创建。这种方法目前正在应用于颌骨和牙齿结构的创建，它们可以与支撑脉管系统和神经系统一起生长，以产生功能性牙齿。 血管形成和神经支配天然组织和器官高度血管化，为组织提供适当的营养并去除不需要的细胞废物。此外，对于牙齿而言，特别重要的是，神经系统的存在来感知和调节疼痛，例如通过咬牙所经历的疼痛，对于这些组织的健康和寿命非常重要。由于合成牙植入物不受支配，因此植入物和/或咬合牙齿在咀嚼时由于过度用力而断裂的情况并不少见。再生高度血管化和支配的牙齿的能力将是对目前可用的牙齿替代疗法的重大改进，因此是该领域非常令人垂涎的目标。在理解和操纵生物工程牙齿的血管形成和神经支配方面取得了进展。添加外源性药物以促进神经支配，例如信号3A受体抑制剂，促进牙髓神经支配，通过环孢菌素A等药物进行免疫调节，以及以骨髓基质细胞的形式添加细胞（Kökten等人，2014;Strub et al. 2018）。血管形成很容易发生在植入异位部位和口腔中的生物工程牙齿中（Young等人，2002;Duailibi et al. 2004;Nait Lechguer et al. 2008;徐等. 2008;阿布卡瓦等人. 2009;张等. 2011;蒙泰罗等人. 2016;Khayat et al. 2017;史密斯等人. 2017;张等人. 2017;夏普实验室，未发表的观察结果）。 对抗感染，维护口腔健康天然和生物工程替代牙齿的另一个重要考虑因素是如何最好地保持健康的口腔环境，具有适当和平衡的微生物群和天然唾液防御（Lynge Pedersen和Belstrøm 2019）。由于口腔健康和全身健康的密切联系，这仍然是牙科临床医生以及医学领域的挑战。特别是，由于牙齿脱落通常是由龋齿和牙周病引起的炎症和疾病引起的，因此减少口腔中不必要的细菌负荷并保持健康的口腔环境是天然，合成植入物和生物工程牙齿存活的关键。提高对健康与不健康的口腔微生物群的了解，以及创造和维持健康口腔环境的新方法，肯定会促进天然，合成和生物工程牙齿的寿命更长。 复杂的牙科组织再生结合合成和生物工程牙科组织的能力也是该领域的一种有前途的方法。例如，用生物工程PDL组织增强钛植入物的能力，这些组织可以在植入物表面上精心制作骨水泥并附着在植入物表面上，以及在PDL-bone界面合成骨骼，这将改善当前的种植体技术，使牙科植入物更类似于天然牙齿。这种“liga-plants”以及合成材料和活组织结构体的其他组合很可能是未来的一种方式，将两者的优点融合到一种功能更强大的牙齿替代疗法中。最后，组织再生的无细胞方法也正在探索中，以避免对自体细胞来源的需求以及使用同种异体细胞来源的预期免疫排斥反应。从体外培养的DE和DM细胞组织培养基中收获的分泌外泌体和微囊泡可用于“功能化”水凝胶和其他类型的支架，将牙科细胞分化到硬质和软质牙齿组织中，而无需接种细胞（Huleihel等人，2016）。此外，存在于去细胞化牙芽支架上的基质结合囊泡（MBV）也可能被证明对再生牙科的应用具有指导意义（van der Merwe等人，2019）。 结论未来：牙科组织和全牙组织工程的新机遇和有希望的机会 - 下一步在哪里？我们预计，组织工程、再生医学和牙科领域的持续进步将促进改进的牙科修复疗法的发展，包括全牙组织工程。目前，牙齿生物工程的整体概念已在原则上得到验证。来自小鼠和人类的成体和胚胎细胞的组合已被证明在体外形成牙齿原基。将这些结构手术移植到口腔中，证明为它们发育成功能齐全的萌出牙齿提供了合适的环境。由于如何在体外培养的胚胎牙齿细胞中保持诱导能力的长期障碍可能即将得到解决，以及成功操纵成体细胞来源以形成生物工程牙科组织，创造人类生物工程牙齿的临床疗法在不久的将来可能是一个现实的前景（图 5). 然而，仍有一些问题必须首先解决。一个是如何控制生物工程牙冠大小和形状的重大问题。如何通过生物工程牙原基来指导牙冠的精确尺寸和形状？第二个考虑因素是，完整的人类珐琅质矿化大约需要1年，而新出发的生物工程牙齿相对而言可能会被严重破坏。然而，事实上，如果至少暂时把重点放在完善生物工程功能牙根的方法上，这些问题可能就不那么重要了。目前的替代牙齿疗法，无论是合成的还是生物工程的，挑战是如何最好地确保下颌的更换。目前使用的金属牙种植体基本上是人造牙根。如果生物工程方法可用于创建功能齐全的牙根，包含牙本质和牙髓以及支撑骨水泥，PDL和牙槽骨组织，那么牙冠的大小，形状和矿物质质量可能就不那么重要了，只要生物工程牙根可以支撑精确的3D打印牙冠。 虽然对全牙生物工程的未来非常乐观，但我们也认识到首先必须克服的重大障碍，这将需要大量的财政投资，时间和一定的运气。考虑人类生物工程牙齿治疗的可能成本也很重要。例如，如果一颗生物工程牙齿的价格为10，000美元，它是否是一种商业上可行的产品，可以由牙科保险支持？这是一个重要的考虑因素，因为再生医学领域充斥着由于成本过高而失败的产品。一些再生医学和牙科方法，包括那些使用iPSCs的方法，将是非常有利的，但引起了人们的担忧，即基于iPSC的疗法在高容量，低成本的牙科治疗领域是否具有商业可行性。虽然我们确信全牙生物工程最终将成为可能，但它需要具有成本竞争力才能成为主流临床疗法。因此，生物工程牙齿组织工程疗法的持续和未来研究工作应包括成本考虑因素。 当前市场和预期需求目前牙齿置换疗法的市场是光明的。各种消息来源称，2016年全球种植牙市场规模为37.7亿美元，在2014-2016年的预测期内以7.7%的复合年增长率增长（Grand View Research 2018）。世界卫生组织（WHO）报告称，每年约有1000万人遭受的伤害需要牙齿更换治疗（Day等人，2019年），美国种植牙科学会表示，每年有超过1500万人因牙齿缺失而接受牙桥和牙冠置换疗法（Bassir等人，2019）。美国牙科协会报告称，美国每年放置500万个植入物（Block 2018），预计这一数字将继续增加。iData Research的市场报告指出，整个美国牙科市场目前价值超过170亿美元，牙科假肢高达103亿美元，牙科植入物14亿美元，假牙，牙桥和牙骨移植替代品10亿美元（Listl等人，2015）。这些数字部分是由美国和世界老龄化人口增加推动的，预计到2050年，美国65岁以上的人口将达到20%。所有这些预测都强调了对生物工程牙科组织和整个牙齿更好，更有效的疗法的需求。 作者贡献P.C. Yelick，为构思，设计和数据采集做出了贡献，起草并批判性地修改了手稿;P.T. Sharpe为构思和数据解释做出了贡献，起草并批判性地修改了手稿。两位作者都给予了最终批准，并同意对工作的各个方面负责。 确认我们感谢所有为牙齿组织工程领域的进步做出贡献的人，包括我们各自实验室的成员。我们也感谢美国国立卫生研究院（NIH）/国家牙科和颅面研究所（NIDCR）/国家生物医学成像和生物工程研究所以及其他来源的研究资金和支持。作者的机构支持这项工作。 引用
来自《牙科研究杂志》的文章由国际和美国牙科研究协会提供 |
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