骨转换标志物在绝经后女性骨质疏松治疗中的临床应用

骨质疏松症属于增龄相关疾病，由于雌激素缺乏引起的绝经后骨质疏松是最常见的骨质疏松症类型。雌激素缺乏导致骨转换增加。骨形成和吸收的不平衡会对小梁骨（连接性丧失）和皮质骨（皮质变薄和孔隙度）产生影响。目前多数指南推荐I型胶原蛋白的N端前肽（PINP）和I型胶原蛋白的C端肽（CTX-I）分别作为骨形成和吸收的标志物。而合理的将骨转换指标与骨密度结合，有助于更精准的抗骨质疏松治疗。

骨转换标志物（BTMs）是骨组织本身的代谢（分解与合成）产物，分为骨形成标志物和骨吸收标志物。目前临床上的检测方法主要包括：酶联免疫吸附分析（ELISA）、化学发光免疫测定（CLIA）、电化学发光免疫分析（ECLIA）、放射免疫分析（RIA）、免疫放射分析（IRMA）、高效液相色谱（HPLC）及比色法等。这些标志物的测定有助于鉴别原发性和继发性骨质疏松、判断骨转换类型、预测骨丢失速率、评估骨折风险、了解病情进展、选择干预措施，监测药物疗效及依从性等。

一

I型胶原蛋白的N端前肽

骨组织主要由有机质、无机矿物质、骨细胞和水组成。有机质中90%～98%为Ⅰ型胶原。I型胶原是人体内含量最丰富的胶原类型，也是矿化骨中唯一的胶原类型，其合成与分解的代谢产物可间接反映骨转换的状况。P1NP在血清中的含量反映成骨细胞合成骨胶原的能力，可用于监测成骨细胞活力和骨形成的基础实验室指标。

Chen等对患有骨质疏松的绝经后妇女使用特立帕肽治疗后发现，在所研究的骨代谢指标BALP、P1CP、P1NP、D-Pyr、NTX中，P1CP和P1NP是治疗后BMD增加的最佳预测指标。张萌萌等研究结果表明，骨质疏松患者无论男性还是女性血P1NP水平明显低于正常组，且与股骨颈BMD正相关，说明骨质疏松患者成骨细胞功能衰退，合成胶原减少，骨形成减少。

综合多项研究，P1NP在预测骨质疏松的发生、评价骨量、监测抗骨质疏松疗效等方面都有较高的特异性和敏感性，且不受激素影响，在临床研究和应用中有着重要的意义。因此，推荐空腹血清P1NP作为反映骨形成敏感性较高的标志物。

血I型前胶原氨基末端肽（P1NP）检测的参考范围：女性31.7～70.7ng/mL，平均21～78μg/L（酶联免疫分析法）。

二

β I型胶原交联C-末端肽

I型胶原交联C-末端肽（CTX）是反映骨吸收的重要骨代谢指标，是使用最为广泛的胶原降解标志物，与骨吸收程度密切相关。检测血清CTX水平可以预测骨转换的活跃程度，并作为临床评估骨转换相关骨代谢疾病的重要参考指标。推荐空腹血清CTX作为反映骨吸收敏感性较高的标志物。

近年来，国内外一些学者对CTX反映骨吸收的作用进行了一些临床研究。研究发现，50～79岁女性CTX-1明显高于其他年龄组女性，且与BMD呈负相关。另一些研究发现，在骨密度水平相近的老年骨质疏松患者中，髋部脆性骨折患者的血清CTX水平达到或超过正常值上限，显著高于对照组，这可能独立预示髋部脆性骨折风险的增加。

血清I型胶原交联C-末端肽（β-CTX）检测的参考范围，女性绝经前：均值0.299 ng/mL，女性绝经后：均值0.556 ng/mL，男性30～50岁：均值0.3ng/mL，男性50～70岁：均值0.304 ng/mL，男性＞70岁：均值0.394 ng/mL（电化学发光法Cobase）。

三

P1NP、β-CTX在绝经后女性骨质疏松治疗中的临床应用

1.预测绝经后女性骨量丢失的情况

绝经后女性中，骨转换标志物的浓度与骨质流失速度呈正相关关系。骨转换标志物水平的增加反映了小梁骨与皮质骨的骨丢失情况，这与CT扫描结果一致。通过一段时间内观察骨转换标志物的变化情况，可以进一步判断骨丢失的情况。

2.预测骨质疏松骨折风险

大多数研究指出，骨转换标志物水平越高，骨折风险越高。此外，在调整了绝经后女性的BMD后，这种趋势依然很明显。在绝经后女性中，高骨转换标志物浓度与骨折风险增加之间的相关性主要体现在椎体骨折与和髋部骨折，而与其他部位骨折风险的一致性较低。此外，骨转换标志物预测短期骨折风险的价值高于长期骨折风险（5~7年）。

3.评估对抗骨质疏松治疗药物的反应

（1）双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物被广泛用于抗骨质疏松治疗。治疗8周后，骨吸收标记物被抑制，而26周后，骨形成标记物被最大程度地抑制。研究指出，双膦酸盐药物治疗后，β-CTX下降程度越多，椎体骨折风险下降的程度就越多。血清CTX-1水平下降超过30%，骨折风险明显下降。

在绝经后骨量低的女性中，静脉注射双膦酸盐可使骨转换标志物的下降速度最快。在HORIZON对绝经后骨质疏松女性的研究中，当每年给予5mg唑来膦酸，连续治疗6年，血清CTX-I和PINP持续被抑制。此外，PINP降低越大预示着椎体骨折风险的降低就越大。一些国家已将骨转换标志物纳入其监测双膦酸盐治疗反应的指南。国际骨质疏松基金会（IOF）和欧洲钙化组织协会（ECTS）已经提出，骨转换标志物可用于鉴别是否坚持口服双膦酸盐治疗。

（2）地舒单抗

抗吸收药物地舒单抗是一种针对RANKL的人源单克隆抗体。在使用地舒单抗的一天内，骨吸收标志物（如CTX-I）就可以下降到几乎不可检测的水平。在一项临床试验中，经地舒单抗治疗的绝经后骨质疏松患者血清CTX-I值与安慰剂治疗的患者血清CTX-I值没有重叠，而骨形成标志物（如PINP）对地舒单抗的反应较慢，在3~6个月后达到最低点。

绝经后患有骨质疏松的妇女使用地舒单抗治疗，血清CTX-I和PINP的水平下降。但是一旦停用地舒单抗治疗，骨转化标志物β-CTX就会升高。而且许多研究也显示，与未经治疗或是接受双膦酸盐治疗的绝经后女性相比，应用地舒单抗的患者骨转换指标下降幅度更大。

（3）选择性雌激素受体调节剂

雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，在许多发达国家被批准用于治疗绝经后骨质疏松症。这类药物也可以使得骨转换标志物水平下降，但是雷洛昔芬下降骨转换标志物的程度弱于双膦酸盐，因此，可以应用P1NP、β-CTX监测治疗的反应。在低骨量的绝经后女性中，雷洛昔芬可以使CTX-1和P1NP至少分别下降60%和65%。

（4）特立帕肽

作为目前临床上唯一的促骨形成药物特立帕肽，P1NP则是其最具代表性的药物反应监测指标。有一小部分患者应用特立帕肽治疗后，血清P1NP变化程度＜10μg/L，因而对于骨转换标志物P1NP的监测可以发现对特立帕肽治疗无应答的患者。基线时较低的P1NP、β-CTX水平与特立帕肽治疗后应答不佳相关。骨转换标志物的变化早于骨密度的变化，因而可以更好地监测治疗反应性。

对于联合使用特立帕肽和地诺单抗治疗绝经后骨质疏松的患者，骨转换标志物的变化与单独使用地诺单抗治疗的患者改变非常相似。而如果先使用地舒单抗3个月后再使用特立帕肽，患者的P1NP水平与基线相比会有增加。

四

指导抗骨质疏药物选择

开始骨质疏松症治疗前，骨转换标志物的浓度可以指导选择最佳的治疗方法。抗骨质疏松药物主要包括抑制骨吸收（抗骨吸收）或刺激骨形成（合成代谢）药物。理论上，高骨转换标志物浓度的患者对抗吸收治疗的反应最好，而低骨转换标志物浓度的患者对合成代谢治疗的反应最好。

然而，临床数据并不支持这种假设。绝经后骨质疏松症女性使用阿仑膦酸钠治疗时，PINP浓度较基线水平增加，并且与非椎体骨折风险的下降明显相关，而在其他骨转换标志物或其他骨折中没有发现这种联系。在绝经后骨质疏松症中，较低的PINP与治疗前较慢的骨丢失有关，并且也与治疗后对唑来膦酸治疗欠佳相关。未来，关于骨转换指标与骨质疏松药物治疗选择以及疗效监测仍是一个有待进一步研究的课题。

五

预测抗骨质疏松药物不良反应的发生可能性

例如，在使用地舒单抗治疗的初期可能会导致低血钙，而在绝经后女性中，治疗前骨转换标志物浓度较高的患者更容易出现低钙血症。而在使用双磷酸盐或地舒单抗进行连续抗骨吸收治疗期间，长期抑制骨转换，P1NP、β-CTX明显下降与颌骨骨坏死风险增加相关。骨转换的长期抑制也可能与转子下骨折风险的增加有关，临床用药需要对骨转换指标进行监测，避免不典型骨折的发生。

综上所述，骨转换标志物在绝经后骨质疏松症的诊治中具有较高的临床应用价值，它可以指导临床抗骨质疏松药物选择，确定对骨质疏松治疗的反应。骨转换标志物虽然不用于骨质疏松症的诊断，但是骨质疏松症患者体内骨转换标志物P1NP、β-CTX对抗骨质疏松药物治疗的选择，治疗反应的评估，治疗依从性的评价均具有重要的作用。

注：本文来源于《临床实验室》杂志2021年第6期“代谢性疾病”专题。

作者：  张景云  张秋梅