|
在中国，约30%的成人患有不同程度的代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）。目前的证据表明，MAFLD和慢性肾脏病（CKD）有许多共同的危险因素，且互相影响。那么改善MAFLD就可改善CKD，或者反之亦然？ 近日，来自无锡市第二人民医院肾内科的孙旦芹博士及温州医科大学附属第一医院NAFLD研究中心的郑明华教授及其课题组王婷瑶、王瑞芳等成员在Nature Reviews Nephrology（IF = 28.314）上发表了Association of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease with kidney disease的综述¹。本文主要摘录了MAFLD和CKD之间的病理生理机制以及可能对两者同时有益的干预策略。
非酒精性脂肪肝与代谢相关脂肪性肝病 非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种排除酒精和其他疾病引起，仅仅由于过多的脂肪在肝脏堆积所致的肝脏疾病，由于其存在许多异质性如发病机制、病情进展、酒精摄入等一系列的争论问题；2020年国际专家小组建议“NAFLD”改名为“MAFLD”，同时也提出了一套新的更为积极的MAFLD肯定性诊断标准，不再考虑饮酒或合并其他肝脏疾病²。其诊断标准如下图（图1）¹。
注：1.HDL为高密度脂蛋白胆固醇；2.BMI为身体质量指数；3.APRI为天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数；4.NFS为非酒精性脂肪肝肝纤维化评分；5.MRI-PDFF为磁共振质子密度脂肪分数；6.MRS为磁共振谱分析。 图1 MAFLD诊断标准流程图 由上图可知NAFLD和MAFLD高度重合，但也有些许不同。NAFLD是排他性诊断，即部分NAFLD患者有较低的BMI，且无代谢异常；而部分MAFLD患者合并了其他肝病，但MAFLD重点强调代谢异常。本文中主要探讨MAFLD与CKD之间的关系，因此需先行澄清NAFLD与MAFLD的异同。 MAFLD与CKD 1 流行病学分析 代谢异常是MAFLD的关键特征。与NAFLD患者相比，MAFLD患者更易出现代谢相关性疾病及合并晚期肝纤维化。此外，更名后的MAFLD更有可能提醒我们关注肝外合并症，可以及早识别MAFLD患者中早期肾损伤。孙医生团队还应用1988年至1994年美国第三次国家卫生和营养调查数据（NHANES-III）， 分析12571例接受肝脏超声检查且无病毒性肝炎的参与者，结果发现MAFLD与NAFLD的总体患病率分别为30.2%与36.6%。值得注意的是，与NAFLD相比，MAFLD的估算肾小球滤过率（eGFR）相对较低，分别为74.9和76.5ml/min/1.73㎡（P＜0.001）， 且CKD3-5期的患者占比较高，（20.3% Vs. 17.8%；P = 0.005）³。 此外，即便调整了性别、年龄、种族和酒精摄入量等危险因素后，与无MAFLD的人群相比， MAFLD患者疾病越严重，发生CKD的风险越高，可高达 1.3倍³。简而言之，采用MAFLD的诊断标准可比NAFLD的诊断标准更能准确地识别CKD患者。 2 MAFLD与CKD之间的病理生理机制 MAFLD和CKD之间确切的病理生理机制尚不清楚，但目前可能的病理生理机制包括了遗传因素，环境风险和代谢异常等等。 ①遗传因素：新的研究表明，PNPLA3、HSD17B13、TM6SF2、MBOAT7以及GCKR等基因多态性在NAFLD/MAFLD的发生发展中具有重要作用，同时这些基因也可能与肾脏异常相关。
②环境因素：新的研究表明，肠道微生物和肠道屏障功能障碍与NAFLD、CKD有一定关系，即“肠-肝-肾轴”理论。 肠道微生物可产生尿毒症毒素，包括硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚和氧化三甲胺（TMAO），均可影响肝、肾功能。例如，有研究表明CKD患者的血浆TMAO水平高于健康人群；在调整了传统危险因素后，增加的TMAO水平能增加2.8倍的患者全因死亡风险。动物研究也发现，增加膳食TMAO可直接加重肾小管间质纤维化，最终导致慢性肾功能衰竭。此外，TMAO可通过抑制胆汁酸介导的FXR，干预CYP7A1限速酶的表达，从而加重肝硬化。已知，胆汁酸在代谢途径中发挥重要作用，包括肠道和肝脏的脂肪吸收、葡萄糖和脂质代谢、能量消耗和免疫调节等等。FXR作为胆汁酸的主要受体，主要表达于肝脏和肾脏，已被证实参与了NAFLD的发病机制，而FXR激动剂能改善NASH的肝纤维化，同时也证实FXR激动剂对肾脏有保护作用。 短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸、丁酸和丙酸，是由特定的细菌降解难以消化的碳水化合物产生的，在肠道粘膜完整性，免疫和炎症反应调节中发挥作用。动物和临床证据都表明SCFAs可保护肾脏，但具体机制不详。另一些研究也发现SCFAs可抑制肝脏脂肪变性，通过促进胰岛β细胞增殖，肠道糖异生的方式来逆转胰岛素抵抗。 饮食等各种因素可导致肠道菌群失调，有害产物（如尿毒症毒素）增多，而有益产物（如SCFAs）减少，从而影响肝肾功能，而NAFLD和CKD又可进一步加重菌群失调。 肠道屏障功能障碍可导致内毒素和细菌可能入血，加重炎症反应，影响肝肾功能。而反过来，NAFLD和CKD的进展可进一步破坏上皮细胞紧密连接，影响肠道屏障功能。
③代谢功能障碍：MAFLD的定义即强调了代谢功能障碍，包括肥胖、高血压、胰岛素抵抗、慢性炎症等，这些因素也与CKD的发生密切相关。一项数据报告分析称，与无代谢综合征的人群相比，患有代谢综合征的人群发生CKD的风险增加了约2.5倍。有理由相信，代谢综合征是CKD和MAFLD之间重要的、共同的病理生理机制基础。 值得注意的是，MAFLD的诊断标准中，可以合并其他肝病，如病毒性肝炎等。已知乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒均可导致相关的肾小球肾炎，其临床表现为蛋白尿和镜下血尿。因此，肝炎病毒也可能是MAFLD和CKD之间共同的致病因素。 干预策略 目前，对于NAFLD或MAFLD和CKD患者的管理重点为降脂、降糖、控制血压以及减轻体重。迄今为止，没有特异性治疗方法可用于MAFLD/NAFLD和CKD患者。考虑到MAFLD与CKD之间的关系，多学科和个体化的诊疗模式已然成为新的治疗策略，但具体实施仍需更多探索。 参考文献： 1.WangTY, Wang RF, Bu ZY, et al. Association of metabolic dysfunction-associatedfatty liver disease with kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2022Apr;18(4):259-268. 2.薛芮, 范建高. 代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介［J］. 临床肝胆病杂志, 2020,36(6): 1224-1227. 3.Sun DQ, Jin Y, Wang TY, et al. MAFLD and risk of CKD. Metabolism. 2021 Feb;115:154433. 4.Sun DQ, Zheng KI, Xu G, et al. PNPLA3 rs738409 is associated with renal glomerular and tubular injury in NAFLD patients with persistently normal ALT levels. Liver Int. 2020 Jan;40(1):107-119. |
|
|
