Nat Rev | 光声成像在临床肿瘤学中应用

昵称32772025 2022-04-17

展开全文

撰文：huacishu

IF=66.675

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

1、作者描述了光声成像（PAI）的发展现状，以及该技术在癌症筛查、诊断和治疗中的新作用；

2、作者评论了最前沿的光声平台的性能，并讨论了它们在各种临床研究中的应用和效果。值得注意的是，在乳腺癌或皮肤癌患者的宏观成像领域，以及组织病理学的微观成像领域，PAI的临床转化应用正在加速。

加州理工大学Lihong V. Wang教授课题组在国际知名期刊Nat Rev Clin Oncol在线发表题为“The emerging role of photoacoustic imaging in clinical oncology”的论文。临床肿瘤学可以从通过多尺度观察揭示生理特征的成像技术中获得很多见解。作为对传统成像方式的补充，光声成像（PAI）提供了快速成像、可缩放的高空间分辨率、安全操作和适应性配置。最重要的是，这种新型成像方式提供了信息丰富的光学对比度，揭示了解剖、功能、分子和组织学特征的细节。在这篇综述中，作者描述了PAI的发展现状，以及该技术在癌症筛查、诊断和治疗中的新作用。作者评论了最前沿的光声平台的性能，并讨论了它们在各种临床研究中的临床应用和效果。值得注意的是，在乳腺癌或皮肤癌患者的宏观成像领域，以及组织病理学的微观成像领域，PAI的临床转化正在加速。文章还强调了未来技术能力发展的潜力及其临床意义，作者预计这将使PAI成为肿瘤研究和实践中理想且广泛的成像方式。

PAI通常作为三种主要模式之一实施：光声显微镜（PAM）；光声CT（PACT）；或光声内窥镜（PAE）（图1a）。在PAM中，使用光学激发和超声波检测双焦点的二维光栅扫描进行体积成像（图1b）。在每个扫描位置，记录声波到达时间，并沿深度方向生成一维图像。然而，PACT使用扩展的激光束照射生物组织，并使用超声波阵列从多个角度同时检测光声波（图1c）。图像重建—本质上是从时间分辨超声信号对光学吸收体进行复杂的测量—用于重建PACT图像。PAE由PAM和PACT演变而来，是对这些模式的一种改编，旨在适合用于内部器官成像的内窥镜。PAM通常在毫米级成像深度提供微观和中观分辨率（图1d，e），而PACT则在中观和宏观分辨率水平上使组织成像深度达到几厘米（图1f）。与PAM相比，PACT通常提供更深的组织穿透力、更大的视野（FOV）和更快的成像速度。根据光学或声学聚焦是否更精细，PAM可进一步分为光学分辨率（OR）和声学分辨率（AR）PAM。在OR-PAM中，光学聚焦横向限制了微米级的光声激发，成像深度受体内光学扩散限制为1mm（图1d）。为了在大于1mm的深度成像，AR-PAM依靠声聚焦将光声检测横向限制在几十微米，深度可达几毫米（图1e），这主要受频率相关声衰减的限制。使用较低的超声频率进行检测，PACT受声衰减的影响较小。PACT在很大程度上受到光衰减的限制，通常可以使成像深度达到几厘米，分辨率达到数百微米（图1f）。空间分辨率和成像深度之间的权衡取决于实际应用。

由于图像的每个基本生物成分都具有不同的光学吸收光谱（图2a），PAI通过快速将激发光调成到多个波长，使多种内源性或外源性生色团的分布能够在体内进行映射。血红蛋白、肌红蛋白、黑色素、水、脂质和核酸都可以通过这种方式进行内源性成像。纳米颗粒和有机染料等外源性造影剂的使用将PAI扩展到分子成像领域。在大多数组织的化学成分中，血红蛋白是可见光和短波近红外（NIR）光谱中的主要吸收剂之一。因此，PAI自然适合描绘血管造影解剖结构（图2b），而无需电离辐射或注射造影剂，并且对小血管成像具有高灵敏度。血管生成在癌症的发展、侵袭和转移中起着核心作用，因此是癌症的标志，可以通过PAI检测和表征。此外，PAI还可以区分其他分子，包括水、脂质、蛋白质（图1d、2c）和黑色素。利用核酸（如DNA和RNA）的强紫外吸收特性，PAM已被用于在不染色的情况下对单个细胞的细胞核进行成像，从而为传统的体外组织学染色方法提供了一种替代方法（图2d）。将PAI与其他已建立的成像方式（如超声和MRI）的信息相结合，有助于提供更多信息的临床成像。共享相同的声学检测和数据采集系统，超声扫描仪与PAI所需的光学传输元件的组合基本上形成了超声和PACT设备的组合。然后，PACT提供的解剖、功能和分子对比度可以自然地与超声图像共同注册（图2e）。除了超声检查，PACT还可以与其他成像方式结合使用。例如，在融合了MRI和光声图像（图2f）的情况下，血管在肿瘤中间可见，表明在一张图像中存在两种对比机制。PACT还与荧光层析技术集成，用于同时获取光吸收和荧光或生物发光信号。

与大多数实体瘤一样，乳腺癌如果要生长到直径超过几毫米，就需要形成新血管（通过新生血管或血管生成）。血管密度增加是单纯性乳腺增生的发病机制。除了密度增加和形态不规则外，这些新形成的血管通常通透性增加，这可以通过对比增强MRI检测到。尽管如此，无论乳腺密度如何，血管生成及其潜在刺激—局部缺氧，都可以作为PACT成像对比度的来源，从而为当前的乳腺筛查方法引入额外的生理信息。具体而言，最广泛使用的声学检测配置包括线性、平面、圆柱形和半球形矩阵，如下所述：1。线性和平面检测。线性超声阵列被用于许多商用超声系统，已被广泛用于乳腺癌。为了扩大视场，研究人员扫描了线性阵列，使成像平面沿正交维度平移，从而实现三维成像。2.圆柱形检测（图3a）。圆柱检测矩阵通常是通过对圆形阵列进行仰角扫描来实现的，该阵列设计用于容纳圆柱物体，并在视场内提供全景检测。在一项初步研究中，PACT系统通过血管造影解剖图清晰地识别了九个乳腺肿瘤中的八个（图3a）。利用高成像速度，PACT能够通过评估呼吸引起的组织变形差异来检测肿瘤（图3b），这使得能够检测最初被血管造影成像遗漏的肿瘤。3.半球形检测：对弧形或半球形阵列进行旋转扫描，以实现部分球面视图覆盖和密集采样。大多数黑色素瘤含有黑色素并表现出生理变化；因此，黑色素的PAI和周围血管分布（图3c，d）为了解癌症及其微环境之间的相互作用以及非侵入性癌症检测提供了前所未有的机会。除了对色素浓度较高的黑色素瘤和病变进行成像外，光谱PAI还可以从血液背景中揭示NMSC的存在。研究人员利用Rasanzky及其同事开发的高分辨率多光谱光声断层成像（MSOT）系统，对总共21名NMSC患者的病变进行了成像，该系统能够在厘米级深度进行成像。此外，这种方法可以在不需要外源性造影剂的情况下测量肿瘤的解剖和氧合状态（图3e）。基于MSOT的肿瘤尺寸测量显示与组织学有良好的相关性。实时3D PAI显示病变的形态和潜在的新生血管提供了肿瘤侵袭性的进一步指示。经直肠超声（TRUS）在临床上用于补充MRI和PET。尽管仅TRUS对前列腺癌成像不够可靠，但它是整合功能和分子成像模式以改进癌症检测的理想平台。一种结合TRUS和PAE的内窥镜探头已经开发出来，并在一项原理验证研究中进行了测试。微型PAE内窥镜与TRUS装置共用一个超声阵列，能够同时成像人类前列腺的血液和分子光学对比度（图3f）。血红蛋白吸收用于绘制血管图，ICG吸收用于增强来自血管结构的前列腺内光声对比度。ICG摄取成像的额外能力将进一步有助于阐明肿瘤恶性区域。

PACT提供的血管造影和功能信息与乳腺肿瘤病理生理学直接相关，并支持有关特定病变的恶性潜能和活检取样需求的临床决策。塞诺医疗器械公司（Seno Medical Instruments）生产的便携式PACT超声设备的商业可用性证明了这一原理（图4a，b）。其他研究进行的临床研究证实了基于PACT的影像学检查对乳腺癌的诊断价值，其结果是恶性肿块中的sO₂水平和分布在统计学上显著低于良性肿块。除了肿瘤内部区域外，涉及光谱PACT的多项研究数据还显示，良性和恶性乳腺病变边界区域的光声信号分布存在差异。特别是，恶性肿瘤的周围区域往往具有更弥漫的血管系统和较低的平均sO₂（图4c）。淋巴结转移是黑色素瘤分期的基本标准之一。淋巴结切除术虽然有效，但却是一种需要注射放射性示踪剂的侵入性手术。相比之下，能够准确检测转移的非侵入性成像方式可以减少对潜在良性淋巴结活检取样的侵入性切除手术的需要。在一项涉及214名黑色素瘤患者的临床研究中，与传统成像方案相比，多光谱PACT提高了切除前哨淋巴结活检(SLN)检查中的肿瘤转移检出率。此外，当ICG用于增强淋巴结的成像对比度时，研究人员能够对20名患者的淋巴结成像（图4d）。作者还声称已在患者和切除材料中鉴定出无癌SLN，其敏感性为100%，特异性为48-62%。随着淋巴结转移的成像，PAI提供的增强成像对比度使血液中的循环黑色素瘤细胞（CMC）得以可视化和追踪。为此，研究人员开发了一种基于高速OR-PAM和黑色素瘤特异性局部激光治疗的流式细胞成像方法。在小鼠体内对CMC进行无标记成像后，来自黑色素瘤细胞的光声信号立即触发致命的精确激光照射，该黑色素瘤细胞在没有附带损伤的情况下被杀死。同一研究小组还使用基于线性阵列的PACT对患者的CMC簇进行成像（图4e）。在16例III期或IV期黑色素瘤患者中，三名患者检测到CMC。同时，13名CMC阴性患者中有9名没有疾病进展。然而，由于缺乏成像对比度，目前SLN是在术中识别的，因此增加了发病风险。为了解决这些局限性，研究人员开发了一种PACT超声成像系统，该系统旨在基于FDA批准的染料亚甲基蓝的积累，非侵入性地检测乳腺癌患者的SLN（图4f）。为了提高图像清晰度和性能可靠性，需要设计具有优化的声学检测和光学传输的专用PACT系统。升级后的PACT系统可常规用于指导微创SLN活检或穿刺活检取样。

与无对比度、高速和高分辨率版本的MRI相比，乳腺PACT成像系统已在三个不同时间点用于三名乳腺癌患者的肿瘤成像：辅助化疗之前、期间和之后（图5a）。组织病理学分析证实，对肿瘤直径、血管密度、血管分布和形态的分析提供了新辅助化疗反应的准确指标。除了监测详细的血管造影改变外，在使用PACT成像的乳腺癌患者中观察到肿瘤内HbT和sO₂降低。为了实施这些观察，需要进行更大规模的临床研究，使用高性能的PACT系统，该系统可以揭示与乳腺癌相关的详细解剖结构和细微功能变化。由于许多病变的直径较小，PACT提供的高检测灵敏度可用于非侵入性地确认所有肿瘤材料的完全清除。还需要建立基于PACT特征的诊断方案，并将其纳入当前的新辅助治疗临床工作流程。除了使用内源性对比试剂指导手术外，许多外源性对比试剂（通常为纳米分子）被设计用于在靶部位聚集，增强靶病变忽略的光声信号。由于在近红外范围内的强光学吸收，各种金纳米颗粒已被开发用于PAI。例如，已开发出涂有二氧化硅的金纳米颗粒，以精确描绘脑肿瘤边缘（图5b）。当静脉注射到携带胶质母细胞瘤的小鼠体内时，这些纳米颗粒会积聚并被肿瘤保留，而不会积聚在周围的非恶性组织中，因此可以通过完整的颅骨进行非侵入性肿瘤描绘。PTT药物尚未在大型队列临床试验中进行测试。尽管如此，这些造影剂具有可用于临床PAI方法的若干特性，例如在较低照明下提高光热效率，以及作为完美PAI造影剂的能力。常见的PTT试剂可分为五类：有机染料分子（如ICG）；有机纳米颗粒（如卟啉-脂质结合多孔体）；金属材料（尤其是金纳米颗粒）；碳基材料（如碳纳米管）；以及其他无机材料（如量子点）。例如，环精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽共轭等离子体（GNS）被设计为专门针对新开发的肿瘤血管系统，实现高灵敏度的光声血管造影和PTT。在施用RGD–GNS后，使用连续激光照射激活PTT可有效抑制肿瘤生长（图5c）。

在过去十年中，由于改善了对多通道数据采集模块和可定制的大规模超声阵列的访问，PAI的临床应用速度加快。具有一致对比度的多尺度PAI可以在生物医学中发挥重要作用，因为它提供了可缩放的高水平空间分辨率和成像深度，从而能够全面了解从细胞器到器官的生物功能。PAI有望为癌症筛查、诊断和治疗提供指导（图6）。具体而言，PACT已成功用于根据相关血管生成和相对硬度检测乳腺肿瘤，并根据血氧饱和度和血管密度水平指导此类病变的诊断，并已应用于根据解剖和功能变化评估治疗反应。2021年初，FDA批准了第一个PAI系统用于乳腺癌诊断。在人类皮肤中，PAM和PACT已被用于描绘皮肤癌肿块，追踪循环癌细胞，并检测前哨淋巴结中的黑色素瘤转移。PAE已被证明可用于前列腺癌的检测，并有可能对其他内脏器官成像。PAM作为一种术中评估癌边缘状态的方法也显示出了良好的前景，从而避免了对切除标本进行固定、染色甚至切片的需要。光声分子成像与造影剂相结合，有望通过提供更精确的诊断，从而实现更有效的治疗，从而使精密医学受益。总之，PAI的开发是为了提供先进的成像性能，并可能成为多种广泛临床应用的基础。为了有利于癌症诊断，需要更多的比较临床数据来开发一个诊断模型，该模型可以明显改进并集成到当前的工作流程中。除了直接的癌症诊断外，PAI还可以通过开发定制的PAI系统来辅助现有的诊断方法。为了帮助癌症治疗，PAI可能会对治疗干预的效果提供反馈。因此，PAI可以作为一种预后工具，并通过及时监测改善治疗结果。这些不同方法的进一步临床转化需要从分散的小规模可行性研究过渡到面向应用的大规模前瞻性临床试验，以确定现有工作流程的具体改进。

教授介绍

Lihong V. Wang教授的研究重点是生物医学成像。特别是，他的实验室开发了光声成像技术，可以无创地观察生物组织。与传统光学显微镜相比，他的技术将穿透力提高了近两个数量级，突破了光学扩散极限。他的实验室发明或发现了功能性光声层析成像、3D光声显微镜、光学分辨率光声显微镜、光声多普勒效应、光声报告基因成像、微波诱导热声层析成像、通用光声重建算法、时间反转超声编码光学聚焦等。光声成像结合了丰富的光学对比度和可扩展的超声分辨率，是唯一能够提供细胞器、细胞、组织和器官以及活体小动物生物体的多尺度高分辨率结构、功能、代谢和分子成像的设备。广泛的应用包括早期癌症检测、手术指导和脑成像。例如，它可以帮助外科医生有效地切除乳腺癌肿块，减少后续手术的需要。

参考文献

Lin L, Wang LV. The emerging role of photoacoustic imaging in clinicaloncology. Nat Rev Clin Oncol. 2022;10.1038/s41571-022-00615-3.doi:10.1038/s41571-022-00615-3

>>>关于我们<<<