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《Journal of Neurosurgery》2022年4月 15日在线发表奥地利Medical University of Vienna的Anna Cho , Kira Medvedeva , Beate Kranawetter ,等撰写的《如何剂量分期治疗大或高危脑转移瘤:一种可选的二次分割放射外科治疗方法。How to dose-stage large or high-risk brain metastases: an alternative two-fraction radiosurgical treatment approach》（doi: 10.3171/2022.2.JNS212440.）。
目的: 作者试图通过使用两次分割剂量分期伽玛刀放射外科(GKRS)治疗，评估不同剂量策略治疗大型、高危脑转移瘤(BMs)患者的临床结局。 脑转移瘤(BMs)是最常见的颅内肿瘤，在所有肿瘤患者中发生率高达40%。颅脑损伤的局部治疗包括立体定向放射外科(SRS)、显微外科切除和全脑放疗(WBRT)。相对于显微手术切除，伽玛刀放射外科(GKRS)是一种无创的神经外科手术方法，它也可以治疗有术中全身麻醉禁忌症的患多重疾病的患者。此外，SRS治疗是多发性播散唯一局部治疗的方法，以及因此不可手术切除的脑转移瘤。一般来说，对于直径超过2.5或3cm的脑转移瘤，显微手术切除被认为是治疗的选择。然而，剂量分期技术可以对较大的脑转移瘤进行放射外科治疗。这种新方法允许应用高累积剂量治疗复杂脑转移瘤。 本研究的目的是评价采用不同两次分割剂量分期GKRS方案治疗的大型或高危脑转移瘤患者的临床结局。 方法: 回顾性分析了2015年6月至2020年1月期间，来自两个中心的142例患者的数据，这些患者接受两次分割剂量分期伽玛刀放射外科(GKRS)。根据第一次(GKRS1)和第二次(GKRS2) GKRS治疗之间的边缘剂量变化，研究人群被分为三个治疗组:剂量递增、剂量维持和剂量递减。
放射外科技术 患者治疗计划使用GammaPlan系统，并使用Perfexion型 Leksell伽玛刀(Elekta AB)进行。计划序列在1.5T或3 T MRI上进行，并始终包括轴位和冠状位MRI增强T1加权序列。在适当的情况下进行多平面T2加权MRI序列检查。靶区定义为T1序列上的对比增强肿瘤肿块。整个肿瘤被覆盖，没有额外的边缘扩展。对所有在定位MRI上可见的转移灶均采用GKRS治疗。如前所述，将GKRS剂量分期治疗方法以两次降低的分割应用于高危脑转移瘤（As previously described, the dose-staged GKRS treatment method is applied in two reduced fractions to high-risk BMs）。 在我们的研究中，142例患者的166个脑转移瘤采用了两次分割剂量分期GKRS治疗。我们的研究人群被分为三个治疗组:剂量递增，定义为第一次GKRS治疗(GKRS1)到第二次GKRS治疗(GKRS2)后边缘剂量的增加；剂量维持，定义为GKRS1和GKRS2的边缘剂量无差异；剂量下降，定义为从GKRS1到GKRS2的边缘剂量降低。 在两个研究中心，三种剂量策略均得到应用。所有详细的放射外科参数和每个治疗组在三个不同剂量策略组中剂量分期脑转移瘤的定位参数见表2，表中显示了放射外科参数的概述。在16/142例(11%)患者中，超过1例BM采用剂量分期治疗策略。GKRS1和GKRS2分期治疗的中位时间为32天(范围为21-74天)。
结果: 对142例患者的166个大型、高危脑转移瘤进行了两次分割剂量分期GKRS治疗。中位肿瘤体积为7.4 cm3, GKRS1为4.4 cm3, GKRS2为4.4 cm3；p <0.001)，至末次随访(1.8 cm3；p<0.001)。在所有三个治疗组中都实现了显著的脑转移瘤(BM）体积减少。然而，原发性肿瘤组织学的差异是明显的:虽然剂量维持似乎是肺癌脑转移或黑色素瘤脑转移最有效的治疗策略，但剂量递增是乳腺癌、胃肠癌或泌尿生殖系统癌脑转移最有益的治疗选择。值得注意的是，绝大多数接受剂量分期BM治疗的患者没有出现任何显著的放射外科治疗后并发症。
讨论 不同剂量策略背后的基本原理 显微手术切除仍然被认为是治疗大的，症状性脑转移的选择。然而，由于肿瘤患者的一般临床情况，外科手术往往被认为是高风险的。近年来，SRS治疗已成为一种有效的局部治疗方法，并发症发生率低，几乎无神经毒性，即使在多发性脑转移瘤患者中也是如此。尽管如此，由于对辐射的反应性降低和并发症风险的增加，对大型高危脑转移应用单次分割放射外科治疗仍然具有挑战性。随之而来的放射外科治疗剂量的减少，往往导致局部肿瘤控制不佳。为了减少神经毒性并保持SRS治疗的优势，Higuchi等人在2009年引入了一种新的三次分割SRS治疗概念。在Kim等的一项研究中，研究了对BM>3cm的最佳剂量分割方案以平衡局部肿瘤控制和辐射诱导的毒性，他们的研究表明，与24或30 Gy的3次分割方案相比，27 Gy的3次分割方案可能是最有益的方案（27 Gy in 3 fractions might be the most beneficial regimen, compared to 24 or 30 Gy in 3 fractions）。然而，关于剂量分割方案的决策主要是在随机研究环境中进行的，没有评估其他潜在的影响因素，如原发肿瘤。 在此治疗方法的基础上，我们研发了一种两次分割剂量分期GKRS放射外科治疗方法。正如我们和其他人之前发表的，我们通常对重要功能区部位的大型或高危脑转移瘤进行间隔4周的剂量分期GKRS治疗。然而，仍然缺乏关于大型高危脑转移的最佳剂量分期策略的数据。先前的研究报道了两次分割剂量分期治疗的不同剂量策略，处方剂量在10 和 16Gy之间。此外，Serizawa等进行了一项回顾性多中心研究，比较了三期和两期GKRS治疗。 在总体生存期、肿瘤进展或放射外科并发症方面没有观察到显著差异。因此，Serizawa等考虑到患者的负担、费用和总的治疗间隔，建议采用两阶段GKRS治疗方案治疗大型脑转移。以往研究中报道的大型高危脑转移的定义范围广泛。综上所述，最大直径2 - 3cm及以上的脑转移瘤被认为是较大的，因此有资格接受两次分割剂量分期治疗。在本研究中，我们将大的脑转移定义为≧5 cm3，但已经治疗的脑转移大达21 cm3。然而，我们也将剂量分期的GKRS治疗应用于定位于高度重要功能的脑部区域，多个较小且彼此邻近的脑转移瘤根据GKRS1的临床和放射学参数、GKRS2的放射影像学发现以及放射外科医生的专业知识，适当地规定了边缘剂量。因此，我们将患者分配到以下剂量策略治疗组:剂量递增、剂量维持和剂量递减。 总的来说，剂量递增组在GKRS1中BM体积中值最大。因此，必须使用较低的初始处方剂量来覆盖整个肿瘤，以减少神经毒性的风险。在这些患者中，30%的脑转移瘤来自GI（胃肠道）或GU（泌尿生殖系统）癌症，通常被描述具有辐射抵抗性。在GKRS2，这些剂量分期脑转移的中位体积显著减少，允许应用较高的处方剂量进行进一步治疗。剂量维持组的结果反映了目前两次剂量分期治疗的标准，而剂量递减策略通常用于肺癌脑转移或GKRS治疗后有进展性脑水肿。因此，维持或改变GKRS1和GKRS2之间的边缘剂量的决定是根据原发肿瘤的类型、GKRS1的BM治疗体积以及GKRS2的定位MR图像显示的BM的放射反应个体化制定的（the decision of maintaining or changing the marginal dose between GKRS1 and GKRS2 was made individually,based on the type of primary tumor, the BM treatment volume at GKRS1, and the radiological response of the BM displayed on planning MR images at GKRS2.）。因此，我们的数据提供了根据肿瘤组织学和治疗体积选择个体化治疗方法的基础，但也可以根据GKRS2第二次分割定位MR图像的结果进行调整。 总体临床和放射结果 总的来说，所有剂量策略组的局部肿瘤控制率都很好，与之前报道的单分数和双分数放射外科BM治疗数据相似。值得注意的是，无论不同的剂量策略组，从GKRS1治疗到GKRS2治疗，剂量阶段脑转移瘤的肿瘤体积都显著减少，而且在最后一次随访中也是如此。考虑到已有报道称RN的风险随着肿瘤体积的增加而增加，GKRS1术后已经发生的体积显著减少是两级剂量分级GKRS方法的关键优势的证据。27因此，在GKRS2部分时，不仅治疗体积，而且暴露在辐射下的正常大脑体积也大大减少为了进一步评估我们的患者的预后，将BM诊断后的生存期与众所周知的预后评分后的预测生存期进行比较。值得注意的是，我们的患者观察到的生存期明显长于四项评分分析后的预测。结果:原发肿瘤的类型影响放射治疗脑转移瘤的预后，这一点已得到公认，但关于不同剂量阶段脑转移瘤的不同原发肿瘤的预后差异的研究尚不多见。然而，据报道，来自GI肿瘤的剂量分期脑转移患者的体积缩小率低于来自其他原发肿瘤的脑转移。25仅根据原发肿瘤调整GKRS1的处方剂量似乎无法达到对特别大的脑转移瘤采用分期剂量治疗的目的。因此，我们建议不同的剂量策略应应用于剂量阶段管理。对于肺癌患者，从GKRS1到GKRS2，以及从GKRS1到最后一次随访，三种剂量策略组的肿瘤体积均显著减少。然而，只有在剂量维持组，GKRS2治疗后肿瘤体积才进一步显著减少，直到最后一次随访。因此，剂量维持可能是肺癌脑转移最有效的治疗方法。这些结果可能是受剂量递减和剂量递增肺癌患者人数较少的影响。然而，在剂量递增组中，GKRS2治疗后肿瘤体积也有进一步减小的趋势。在乳腺癌脑转移患者中，直到最后一次随访，只有剂量递增组在GKRS2治疗后出现了显著的进一步下降。然而，在剂量维持组有相同的结果趋势。与肺癌或肺癌患者相比，乳腺癌患者大脑转移的体积减少明显更大。25基于GKRS1治疗后的高反应率和显著的肿瘤体积减小，剂量递增策略可能是一种治疗大型乳腺癌脑转移的最佳方法。来自黑色素瘤的脑转移瘤比来自肺癌或乳腺癌的脑转移瘤更耐辐射。11、26、28在我们的研究中，绝大多数黑色素瘤患者采用剂量维持策略治疗，导致肿瘤体积从GKRS1到GKRS2显著减少，直到最后一次随访。其他剂量策略应用于太少的病例，因此无法得出结论。尽管如此，两部分剂量阶段治疗取得了良好的肿瘤控制总体率，这与之前发表的单部分SRS数据一致。 由于在我们的研究中患者数量较少，来自GU和GI癌症的脑转移的数据被合并。从GKRS1到GKRS2，以及从GKRS1到最后一次随访，肿瘤体积只有在剂量递增组才显著减少。然而，我们的分析发现，有相当高的比例的患者在随访前因周围疾病进展而失去随访或死亡，尤其是在胃肠道癌组。来自GU和GI原发肿瘤的脑转移被认为是放射耐药的。对于这些癌症，分级WBRT后的不良生存率和肿瘤控制率已在文献中有所描述。27,29相比之下，SRS对于这些脑转移的治疗，特别是对于高处方剂量的患者，已经取得了很好的效果 放射外科治疗后并发症 放射外科治疗后，放射性坏死（RN）、放射反应（Radiation Reaction,RR）和病灶内出血可能是放射副反应(AREs)。这些放射治疗后并发症的发生与几个因素有关，包括同一病灶之前的SRS治疗以及最大BM直径和体积。正如先前在2200例单次分割治疗脑转移的大型队列研究中所报道的，最坏情况下AREs风险的增加与脑转移瘤体积的增加明显相关。如上所述，两次分割剂量分期脑转移瘤管理可减少对正常脑组织的辐射照射，从而降低神经毒性。然而，对剂量分期脑转移术后并发症的评估仍局限于较小的研究群体。在Ito等人的一项研究中，放射性坏死（RN）的累积发病率为4.2%。此外，不同原发肿瘤发生AREs的风险没有显著差异。在所有剂量策略治疗组中，大多数患者没有出现任何显著的放疗后并发症。此外，我们研究中的放射外科术后并发症发生率与之前报道的单次分割SRS治疗和剂量分期SRS治疗并发症发生率相符。 结论: 对于大型高危脑转移患者，剂量分期GKRS治疗是一种有效的局部治疗方法，并发症风险可接受。可以根据原发肿瘤组织学和治疗体积选择不同的剂量策略，也可以根据GKRS2的研究结果量身定制。 对于大型或高危脑转移患者，所有三种剂量分期的GKRS治疗策略都是有效的局部治疗方法，具有良好的局部肿瘤控制率。并发症发生率是可以接受的，与以前报道的单次分割方法和剂量分期放射外科的并发症发生率相一致。根据原发肿瘤的来源和初始治疗体积，建议不同的剂量策略选择，尽管可能需要进一步的前瞻性研究。尽管如此，我们的数据为根据肿瘤组织学和治疗体积选择个体化治疗方法提供了基础，但也可以根据GKRS2的研究结果量身定制。 |
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