 今天给大家报道的是来自Trident School of Biotech Sciences的Eileena Mohanty团队发表在Informatics in Medicine Unlocked 上的文章《Role of artificial intelligence in peptide vaccine design against RNA viruse》。作为一篇综述，本文回顾了目前用于RNA病毒的肽疫苗的现状，以及AI在开发肽疫苗的重要作用。 介绍 由于RNA病毒复制过程中突变率高，研究RNA病毒的疫苗较为困难。新型冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的的关键位点突变 (VOC)在持续大流行中激增，改变的基因组导致了病毒传播能力、毒性和逃避宿主反应的能力的提高。Novavax（重组蛋白）的第3阶段临床试验数据事实说明表明，其疫苗的总体疗效为90.4%，对VOC的疗效为93.2%。因此，肽疫苗是一种可能的预防VOC的策略。 DNA测序技术已经获得了关于RNA病毒遗传多样性的大量数据，可以成为预测未来疫苗的强大工具。基于计算生物学和机器学习算法的治疗方法在疫苗设计和其他治疗方法（如药物再利用、血浆治疗和药物发现）中提供了更快、更好的结果。机器学习工具有助于一研究人员了解RNA病毒及其结构，并跟踪病毒随着时间推移而发生的的基因突变。人们已经建立了不同的生物信息学工具来识别病毒抗原蛋白序列中潜在的免疫原性区域，这些区域有助于肽疫苗的生成。这篇文章综述了人工智能在多肽疫苗设计过程中的进展及其优缺点。 2 抗RNA病毒肽疫苗的现状 RNA病毒肽疫苗由一个或多个病毒抗原位点组成，只针对病毒的免疫原性成分，可以显著限制过敏和/或反应性并发症的发生。与传统疫苗相比，多肽疫苗的生产是安全有效的。 肽疫苗包括可以使B细胞和T细胞对病毒产生高水平反应的病毒基因组表位，使用机器学习(ML)算法开发的各种B和T细胞表位预测工具被用于识别正确的表位或肽，这些表位或肽可以激活大量的T细胞。下表列出了疫苗设计中使用的各种工具，分为B细胞表位预测、辅助T细胞表位预测、预测MHC I类结合剂、预测MHC II类结合剂、内源性抗原处理预测、预测肽致敏性、抗原性预测共七类工具。  肽疫苗的设计过程包括：鉴定、选择和构建候选抗原表位或多肽疫苗抗原，化学合成抗原肽，将肽偶联到载体分子或佐剂上，体外和适当的动物模型中对合成结构进行免疫分析，进行临床前和临床试验。基于支持向量机(SVM)的模型已经被开发用于预测抗原呈递细胞(a细胞)表位，多表位肽(MEBP)候选疫苗最近被设计用于RNA病毒，如寨卡病毒、尼帕病毒和SARS-COV-2。 目前肽疫苗的几个关键瓶颈是:(1)只有一个肽表位可以成为候选疫苗；(2) 因为外源性施用的肽，不一定遵循与天然病原体相同的加工途径，因此它可能能够逃避免疫系统，不激发免疫反应；(3)肽可能无法产生长时间的免疫反应；(4)降解和构象不稳定可能导致缺乏疗效的结果；(5)临床试验规划不当，包括方案设计、执行和连续试验计划；(6)与佐剂和颗粒肽疫苗给药系统相关的安全问题。 由于肽比较短，这些疫苗的表位往往小、线性和不构象。然而，针对B细胞表位(本质上大多是构象的)的肽疫苗产生的抗体可能只能对自然感染[24]提供有限的保护。为了克服这些缺点，基于支持向量机(SVM)的模型已被开发用于预测抗原呈递细胞(a细胞)表位，这些表位可以用于制定疫苗佐剂，可能有潜力提供对病毒和其他病原体的保护。流感病毒、乙型肝炎病毒、呼吸道合胞病毒、牛白血病病毒、猫免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒的多肽疫苗研制已经取得了有前景的结果，冠状病毒、轮状病毒等RNA病毒肽疫苗候选疫苗有了许多预测结果，人类免疫缺陷病毒（HIV）等多肽疫苗和T细胞淋巴瘤等治疗性抗癌疫苗正在研制中。多表位肽(MEBP)候选疫苗最近被设计用于RNA病毒，如寨卡病毒、尼帕病毒和SARS-COV-2。 3 人工智能在肽疫苗设计中的作用 人工智能通过确定病毒不同毒株之间的表位热点和保守区域，有助于确定处于选择压力下的基因组区域，选择疫苗毒株，并评估治疗性疫苗的效力和效率，从而设计通用疫苗。目前人工智能在疫苗领域的应用还处于初期阶段。 下图为多肽疫苗设计以及AI在不同阶段多肽疫苗设计的应用的关键步骤示意图。  在识别表位的免疫显性域、“mimetope”选择、抗原性预测、抗体敏感性预测等阶段可以使用诸如持续迭代建模（SIMONs）、NEC免疫筛选器、生成对抗网络(GANs)以及AlphaFold等算法和软件。 基于支持向量机(SVM)的模型已经被开发出来，用于预测抗原提呈细胞(a细胞)表位，可用于制定疫苗佐剂。 疫苗设计和预测算法的重要分子相互作用之一是确定一种肽是否可以由MHC分子呈现的能力。该算法是利用质谱(MS)技术[112]的原始数据开发的。它可以通过目前的人类免疫肽群数据进行训练，并预测一个给定的肽是否可以由MHC-I分子呈现。目前，MHC-I结合预测因子已被发现非常有效，并具有广泛的等位基因覆盖范围，预测精度为90-95%。 由于肽长度的差异，MHC-II分子的表位预测更具挑战性。基于人工智能的算法擅长预测基于氨基酸序列的MHC-II表位，并设计针对MHC-II免疫肽群的疫苗。由于这些模型是基于体外实验数据，它们在预测体内相互作用方面具有相同的准确性。与MHC-I结合肽预测相比，MHC-II结合预测精度较低。Maria是MHC-II结合肽预测的新的软件，取得了较好的结果。 在临床试验阶段，人工智能中的自然语言处理技术可以搜索医生的笔记和病理报告，以检查哪些人有资格参加特定的临床试验。另一方面，人工智能有可能在临床试验的早期阶段取代人体实验对象，比如Novadiscovery公司旨在通过首先在计算机上运行试验来创建虚拟患者，利用Jinko技术可以使用来自现有研究的药物数据来模拟其对患者的影响等等。与此同时，HII企业正在以从临床研究中收集的大量数据为基础，开发人工智能辅助免疫模型，这将加速许多疾病疫苗的设计和测试。 4 总结 文章回顾了RNA病毒的肽疫苗的设计方法以及人工智能在肽疫苗设计阶段的应用。肽疫苗是解决RNA病毒VOC问题的一种可能方法，正逐渐被认为是一种安全和有效的疫苗接种策略。与此同时，文章也重点关注了人工智能和使用机器学习工具的数学进化模型这两者在建立新的肽疫苗时方面的重要性，以及当前阶段的发展。 文章表明，实验验证数据量的增加，以及在更好的数据集上训练的更好的算法的进一步发展，将导致更好的疫苗设计策略；同时，肽提呈纳米颗粒等先进技术已显示有希望克服肽引起的弱免疫反应的挑战，利用人工智能开发RNA病毒肽疫苗具有非常好的前景。 参考资料 Mohanty E, Mohanty A. Role of artificial intelligence in peptide vaccine design against RNA viruses[J]. Informatics in Medicine Unlocked, 2021: 100768. |
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