|
随着KRAS靶向药Sotorasib（AMG510）获美国FDA批准用于KRAS G12C突变二线治疗，KRAS这个曾经不可成药的靶点已成为新药研发热点。今年AACR大会除了报道了Sotorasib的长期疗效数据，也报道了包括自主研发药物在内的两种KRAS G12C靶向药的初步临床研究数据，这些新药显示了不错的潜力。 AACR大会报道了 Sotorasib的I/II期临床研究（174例患者）合并分析结果。纳入分析的为经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，先前的中位治疗线数为2。90.2% 的患者之前接受过抗 PD1 或抗 PD-L1 治疗；82.8% 的患者既往接受过铂类化疗和抗 PD1/PD-L1治疗。 Sotorasib更新的客观缓解率（ ORR） 为 40.7% (95% CI: 33.2, 48.4)，中位缓解持续时间（DOR） 为 12.3 个月 (7.1, 14.6)。中位无进展生存期 （PFS） 和中位总生存期（ OS） 为 6.3 个月（95% CI：5.3, 8.2）和 12.5 个月（10.0, 17.8）。一年和两年 OS率 分别为 50.8% 和 30.3%。 Sotorasib 长期耐受性良好，毒性轻微且可控，没有出现新的安全信号。不论PD-L1 表达情况，均观察到持久的肿瘤缓解。而在 PDL-1 低表达和STK11共突变的患者中，也观察到持久的肿瘤缓解，通常这类患者从免疫治疗中获得的益处可能较少。 D-1553为益方生物自主研发的针对KRAS G12C口服靶向药。AACR大会报道了D-1553治疗KARAS G12C突变NSCLC的I期研究。 剂量递增部分D-1553的剂量包括每日口服一次（QD）， 600mg、800mg 和 1200 mg，以及每日口服两次 (BID) 400mg 和 600 mg；而在剂量扩展部分评估了 600 mg BID。 截至2021年12月27日， 16例NSCLC患者（15例[93.8%]男性，中位年龄61岁[范围：30-74]）被纳入剂量递增部分，8例患者在剂量扩展部分进行评估。 D-1553总体耐受性好，15 例患者 (93.8%) 发生了与治疗相关的不良事件 (TRAE)，其中大部分为 1-2 级。最常报告的 TRAE（频率 ≥ 15%）是丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和结合胆红素升高、皮疹、贫血、乏力、食欲下降、高尿酸血症和 γ-谷氨酰转移酶升高。剂量递增部分未报告剂量限制性毒性。
图片来自iStock 在可评估肿瘤反应的 28 例患者中（包括 14 例来自剂量递增部分的患者，8 例来自剂量扩展部分的患者，以及来自另一项 D-1553 研究的 6 例 NSCLC 的患者），12 例患者疗效评价为部分缓解（PR），14 例患者为疾病稳定（SD）。ORR 和 DCR 分别为 42.9% (12/28) 和 92.9% (26/28)。600 mg BID组11例患者中，PR为6例，SD为3例，ORR 和 DCR 分别为 54.5% (6/11) 和 81.8% (9/11)，分别。大多数 PR 或 SD 患者在数据截止时仍在继续治疗。 I期研究结果表明D-1553治疗KRAS G12C突变的NSCLC有明显的疗效，缓解率在数字上不亚于Sotorasib。 JDQ443为诺华开发的口服KRAS G12C抑制剂，结构上与Sotorasib、MRTX849不同，可能可以克服一些耐药突变如H95。 AACR大会报道了KontRASt-01 研究JDQ443 单药剂量递增部分的初步结果。KontRASt-01研究旨在评估JDQ443 作为单一疗法或与 TNO155（SHP2 抑制剂）和/或替雷利珠单抗（抗 PD -1 单克隆抗体）联合应用治疗KRAS G12C突变实体瘤的安全性和疗效。 截至 2021 年 11 月 3 日，39 例患者接受了 JDQ443 连续 4 个剂量水平的治疗：200 mg 每日一次 (QD) (n=10)、400 mg QD (n=11)、200 mg 每日两次 (BID) ) (n=11) 和 300 mg BID (n=7)。患者中位年龄为 60 岁（范围 26-76），中位治疗线数为 3（范围 1-7）。入组的患者包括包括非小细胞肺癌（n=20）和结直肠癌（CRC）（n=16）。中位药物暴露时间为 9.1 周（范围 0.9-21），在截止时大多数患者（61.5%）仍在接受治疗。 安全性方面，25 例 (64.1%) 患者发生治疗相关不良事件 (TRAE)。大多数 TRAE 为 1-2 级。4 种 3 级 TRAE 分别发生在 4 例 (10.3%) 不同的患者中；没有4-5级 TRAE。最常见的 TRAE（发生在 ≥10% 的患者中）是疲劳（25.6%）、恶心（15.4%）、水肿（12.8%）、瘙痒（10.3%）和呕吐（10.3%）。有 1 例剂量限制性毒性（3 级疲劳）和 1 例与治疗相关的严重 AE（3 级光敏反应），分别发生在300 mg BID 组不同的2例患者身上。 TRAE 导致 1例的剂量减少和 1 例 停药。未达到最大耐受剂量。推荐剂量定为 200 mg BID。 疗效方面，接受不同剂量治疗的NSCLC患者，确认和未确认的ORR为45% (9/20)，确认的ORR为35% (7/20)。接受推荐剂量治疗的NSCLC患者，确认的ORR为57% (4/7)。 目前，JDQ443 单药治疗KRAS G12C突变的 NSCLC的II期研究、JDQ443 + TNO155（SHP2 抑制剂）治疗KRAS G12C突变实体瘤的IB期剂量递增研究、JDQ443 + 替雷利珠单抗治疗KRAS G12C突变的实体瘤的IB期剂量递增研究仍在进行招募。 此外JDQ443 对比多西他赛治疗经治的局部晚期或转移性KRAS G12C突变 NSCLC患者的III 期研究 KontRASt-02 (NCT05132075)预计将于 2022 年中期开始招募患者。 参考资料： 1.Grace K. Dy et al. CT008 - Long-term outcomes with sotorasib in pretreated KRASp.G12C-mutated NSCLC: 2-year analysis of CodeBreaK100. https://www./pp8/#!/10517/presentation/20150 2.Hong Jian et al. CT505 - Phase I study of D-1553 to assess safety and efficacy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring KRASG12C mutation. https://www./pp8/#!/10517/presentation/20225 3.Daniel S. Tan et al. CT033 - KontRASt-01: A phase Ib/II, dose-escalation study of JDQ443 in patients (pts) with advanced, KRAS G12C-mutated solid tumors. https://www./pp8/#!/10517/presentation/20171 4.https://www./news/media-releases/novartis-announces-early-clinical-data-unique-krasg12c-inhibitor-american-association-cancer-research-annual-meeting _________ 肺腾病友群 _________ |
|
|
