|
《Chinese Clinical Oncology》杂志2022 年4月 7日在线发表美国Indiana University School of Medicine的Amy Le , Mona Arbab, Nabil Adra ,等撰写的综述《生殖细胞肿瘤脑转移治疗的文献综述:叙述性综述。Literature review of management of brain metastases from germ cell tumors: a narrative review》（doi: 10.21037/cco-21-127. ）。
目的 在本文中，我们讨论化疗、手术和放疗在治疗生殖细胞肿瘤（GCT）脑转移中的作用。 背景 GCT很少转移到大脑，指导治疗的数据有限。大多数脑转移病例发生在非精原性生殖细胞肿瘤(NSGCT)患者。 方法: 从2011年到2021年8月，我们使用术语“CNS转移瘤”或“脑转移瘤”和“生殖细胞”检索PubMed。除了通过手工检索参考文献和临床实践指南获得的文章外，还包括与GCT中脑转移治疗相关的综述文章和前瞻性试验。 结论: 我们强调在大多数情况下使用化疗作为一线治疗的重要性。我们讨论了有关手术的最小数据，以及当有显著的肿块占位效应或脑转移时手术的主要作用。我们也比较了全脑放疗(WBRT)与放射外科的使用。然后，我们根据审查的数据和我们作为GCT转诊中心的经验，提供全面的建议。 引言 生殖细胞肿瘤(精原性生殖细胞肿瘤，SGCT；和非精原性生殖细胞肿瘤， NSGCT )[Germ cell tumors (GCT) (seminomatous germ cell tumors, SGCT; and non-seminomatous germ cell tumors, NSGCT) ]在大多数情况下发生于睾丸，并通常转移到区域淋巴结、肺和其他部位。虽然含顺铂的化疗显著改善了转移性GCT患者的预后，但对于包括脑转移在内的非肺内转移患者的预后仍相对较差。在被诊断为弥散性GCT的男性患者中，大约有1%发生脑转移，而在首次治疗后，大约有4%发生脑转移。大多数脑转移发生在NSGCT患者中。我们根据叙述性综述（Narrative Review）报告清单（reporting checklist ）(可在https://cco./ article/view/10.21037/cco-21-127/rc获得)发表以下文章。 GCT患者在诊断时不例行筛查脑转移，但有选择的患者应接受脑MRI检查。肿瘤晚期和多发性或体积较大的肺转移已被确定为GCT脑转移的危险因素。Loriot等表明，在之前接受过高剂量化疗(HDCT) (29%) vs.博莱霉素、依托泊苷和顺铂( bleomycin, etoposide and Cisplati，BEP) (12%)治疗的患者中，脑转移更为常见。脑转移更常发生在弥散性疾病的背景下，但也可能作为预后不良的GCT的唯一复发部位而发生。一个预测模型被研发来确定病人在高风险的脑转移。提示存在脑转移高风险的特征包括: ≧40岁，化疗前β -人绒毛膜促性腺激素(β - HCG)≧5000，绒毛膜癌( choriocarcinoma)为主要组织学，存在肺转移和存在骨转移。肺转移≧3cm的患者发生脑转移的风险明显高于<3cm的患者。对于GCT，根据国家综合癌症网络(NCCN)指南，在存在神经症状、β -HCG水平>5000 IU/L、非肺内转移或广泛的肺转移时，脑MRI检查有临床指征。NSGCT的其他适应证包括绒毛膜癌组织学或甲胎蛋白>10,000 ng/mL。 生存结果取决于发现脑转移的时间；确诊时出现脑转移的GCT患者比复发时出现脑转移的患者预后更好。诊断时有脑转移的患者长期生存的概率在30 - 40%之间。化疗和手术不完全缓解(CR)后发生脑转移的患者，或化疗期间或化疗结束后发生脑和颅外转移的患者，癌症特异性生存率约为2-26%。完全缓解后孤立性脑复发与复发患者预后改善相关，尽管这是一个罕见的组。全球生殖细胞癌症小组(Global Germ Cell Cancer Grou，GGCCG)对来自46个中心的523名GCT脑转移患者进行了回顾性的分析，结果表明，不良预后因素包括(诊断或复发时有脑转移患者的)多发性脑转移和肝或骨转移，(诊断时有脑转移的患者)原发性纵隔精原细胞瘤，(复发时有脑转移患者的)血清β -HCG≧ 5000 IU/L或AFP≧100 ng/mL(7)。多发脑转移患者的生存预后比单发脑转移患者的差。绒毛膜癌的组织学也与较差的预后相关。在这篇综述文章中，我们讨论了GCT脑转移的治疗，包括化疗、手术和放疗的作用。 方法 检索PubMed对在2011年至2021年8月期间使用CNS metastases（中枢神经系统转移瘤）或脑转移瘤（ brain metastases）和生殖细胞（germ cell）等词进行搜索。纳入与GCT脑转移治疗相关的文献综述和随机临床试验。对睾丸癌（ testicular cancer）或GCT的文章参考文献和临床实践指南(包括NCCN指南、最新指南、欧洲共识指南和加拿大共识指南)进行了额外的手工搜索。 管理 没有前瞻性数据充分说明GCT中脑转移的最佳治疗顺序；因此，管理决策通常基于机构经验和专家意见。GCT脑转移患者是一个独特和罕见的人群，考虑到诊断时的平均年龄和长期生存的高概率。欧洲共识指南和NCCN指南建议在最初诊断时立即进行化疗，但对于追加手术或放疗没有共识。对于脑转移复发的患者，大多数建议完全挽救性化疗。NCCN指南推荐初始主要的顺铂化疗±放疗±手术(primary cisplatin-based chemotherapy ± radiation therapy± surgery)。加拿大共识指南建议患者接受4个周期的BEP治疗。 化疗的作用——初期治疗 对于最初诊断有脑转移的患者，全身系统化疗通常作为初始治疗单独进行。在特定的病例中，如果临床有需要，化疗可与放疗和/或手术切除联合使用，主要是在患者有明显症状时。顺铂和依托泊苷（Cisplatin and etoposide ）在合理程度上穿透大脑；因此，在任何考虑切除或放疗之前首先使用标准剂量的全身化疗[BEP，或依托泊苷，异环磷酰胺，顺铂(VIP)]([BEP, or etoposide, ifosfamide, and cisplatin (VIP)])。如果一线化疗结束后的复查脑部成像显示CR，我们医院更倾向于仔细观察而不是进一步针对脑部治疗。如果化疗后残留肿瘤数量有限，可采用手术切除和/或局灶放疗消除残留肿瘤。 化疗的作用——强化 HDCT已被研究用于前期治疗。Kollmannsberger等报道了1993年1月至1998年7月德国一项多中心试验中首次诊断为GCT脑转移的患者的结果，在该试验中，所有22名患者接受了一线HDCT和VIP(一个周期的标准剂量，然后是3-4个周期，剂量递增到7个剂量水平)，然后是自体干细胞移植。全脑放疗(WBRT) 30- 50 Gy (10Gy 推量boost)用于有症状的患者或作为残余脑转移病灶的巩固治疗（as consolidation for residual brain metastases）。两例早期死亡，一例因中枢神经系统（CNS）出血，一例因脓毒症死亡。20例(91%)患者的大脑反应(55% CR/36%部分反应(PR))。2年无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为72%和81%。 然而，一项对219例来自美国的患者进行的3期随机试验比较了传统BEPx4与2个周期的BEP和2个周期的HDCT(卡铂600mg /m2、依托泊苷 600mg /m2、和环磷酰胺50mg /kg)以及随后的干细胞挽救性治疗作为预后不良的GCT的一线治疗[conventional BEPx4 vs. 2 cycles of BEP followed by 2 cycles of HDCT (carboplatin 600 mg/m2, etoposide 600 mg/m2, and cyclophosphamide 50 mg/kg) and subsequent stem cell rescue as first-line treatment for poor prognosis GCT]，在1年持久CR的主要终点上没有显示出改善（did not show an improvement in the primary endpoint of 1-year durable CR）(BEP + HDCT后52% CR vs.BEP单独治疗后48% CR, P=0.53)。67例在前两个化疗周期有令人不满意的患者血清肿瘤标记物下降(AFP半衰期>7天内和/或β-HCG半衰期祝>3.5天)的患者子集,1年期持续CR是61%的患者仅接受HDCT比34% BEP单独患者(P = 0.03),表明对这个群体有益。 一项III期研究对来自27个欧洲肿瘤中心的137名患者进行了研究，该研究将预后不良的GCT患者随机分为BEPx4组与HDCT组，分别给予一个周期的标准剂量VIP和高剂量VIPx3(异环磷酰胺，异丙基异丙酰胺，异丙基异环磷酰胺)。和标准剂量顺铂)(etoposide 1,500 mg/m2, ifosfamide 12 g/m2, and standard-dose cisplatin)]，接着输注干细胞，主要终点无失效生存期(FFS)也为阴性（negative for the primary endpoint of failure-free survival）。治疗意向分析包括131名患者，发现FFS的危险比(HR)为0.62，有利于HDCT[95%可信区间(CI): 0.38-1.02；P = 0.057)。缺乏统计学意义可能是由于慢性积累率研究过早终止（The lack of statistical significance was noted to likely be due to premature study termination for slow accrual.）。BEP后的1年FFS率为48% (95% CI: 35.5-59.5%)， HDCT后为66.1% (95% CI: 53.1-76.2%)， P=0.035。2年的FFS率和OS无统计学差异。与美国组间研究相反，在事后亚组分析（post hoc subgroup analysis ）中，HDCT对标记物下降令人满意的患者有更大的益处。HDCT的毒性增加，在3例死于毒性的患者中，有2例患者接受HDCT治疗(24例)。 GETUG-13是一项III期随机试验，主要在法国进行，其中预后不良的GCT患者接受一个周期的BEP治疗，之后评估AFP和β -HCG水平，然后两种肿瘤标志物(基于对数公式)均有良好下降的患者接受BEPx3治疗。而出现不良下降的患者则随机接受BEPx3或剂量密集方案。剂量密集化疗（Dose-dense chemotherapy）是另一种通过缩短剂量间隔来加强治疗的方法。这个方案包括紫杉醇(175 mg / m2) 1天，再BEPx3 +铂(130 mg / m2 ，第10天，2周期),其次是2周期的顺铂(100 mg / m2),异环磷酰胺(2 g / m2)和博来霉素(25单位/天连续灌注5天)和重组粒细胞集落刺激因子 (G -CSF )支持(This regimen consisted of paclitaxel (175 mg/m2) on day 1 prior to BEPx3 plus oxaliplatin (130 mg/ m2 on day 10 for 2 cycles), followed by 2 cycles of cisplatin (100 mg/m2), ifosfamide (2 g/m2), and bleomycin (25 units/day by continuous infusion for 5 days) with granulocyte colonystimulatingfactor (G-CSF) support)。该研究纳入了263例患者，其中203例因肿瘤标志物下降而被随机分组(105例为剂量密集组，98例为标准BEP组)，发现剂量密集组3年无进展生存率(PFS)为59%，而标准BEP组的为48% [P=0.05;HR =0.66 (95% CI: 0.44-1.00)]。与那些在良性组中，肿瘤标志物显著下降且接受BEPx3治疗的患者相比，那些肿瘤标志物显著下降且接受BEPx3治疗的患者的无进展生存期显著改善(95% CI: 57- 81%)。OS差异无统计学意义。剂量密集组的毒性发生率较高，有更多的血液学效应和3 - 4级神经毒性，但没有过量发热性中性粒细胞减少或毒性所致死亡。一项事后分析表明，与标准BEP相比，接受剂量密集化疗的患者可能更容易出现孤立的大脑进展。 对于包括脑转移患者在内的IGCCG不良危险疾病患者，一线BEPx4或VIPx4仍为标准，但可以根据个体情况考虑强化治疗。根据德国GCT指南，对所有预后不良的患者一般不建议HDCT,但是那些纵隔NSGCT应该接受HDCT治疗。对于其他经1或2个周期顺铂一线治疗后肿瘤标志物下降不足的GCT患者，应该考虑HDCT(B级,证据质量中等)。GCT是血管癌(尤其是绒毛膜癌)，因此在脑转移的情况下进行化疗(尤其是HDCT)，需要非常密切的血小板监测和神经症状监测[GCT are vascular （especially choriocarcinoma) and thus treatment withchemotherapy (especially with HDCT) in the setting of brain metastases requires very close monitoring of platelets and monitoring for neurologic symptoms]。 化疗的作用——复发 对于一线化疗后复发的脑转移患者，标准治疗包括挽救性HDCT或标准剂量化疗后考虑切除残留肿物。如果残留的肿块不适合切除，那么这些患者应评估立体定向放射外科(SRS)或WBRT。GGCCG报道，对于复发的脑转移患者，与单一治疗方式相比，多种治疗方式与生存率提高相关(HR =0.51；0.001)，与标准剂量化疗相比，高剂量化疗(HR =0.41;95%可信区间:0.24-0.70；Kalra等的一项回顾性分析报告了25例复发性GCT和进行性脑转移患者的预后，这些患者从2006年到2016年在印第安纳大学接受了多种治疗方式，包括HDCT单独或联合手术和/或SRS或WBRT。HDCT由第1 - 3天卡铂700mg /m2，在第1 - 3天依托泊苷750 mg/m2，随后在第5天进行外周血干细胞移植，为期2个周期[carboplatin 700 mg/m2 on days 1 to 3 with etoposide 750 mg/m2 on days 1 to 3, followed by peripheral blood stem cell transplantation on day 5 for 2 cycles.]。3例患者仅接受了1个疗程的HDCT, 2例患者在治疗过程中死于真菌感染和败血性休克并发症(fungemia and septic shock.)。除2例接受强化WBRT和2例接受SRS的患者外，大多数患者在HDCT后未接受放疗。中位随访24.5个月时，44%的患者在没有疾病证据的情况下存活，显示了一组历史上预后不良的患者的治愈。Oechsle等的一项研究报道，HDCT、脑放射(90%的患者)和手术的跨学科方法可使60%的诊断为脑转移的患者和26%的脑转移复发患者获得长期生存。 化疗对寡转移性疾病的作用 一些有单个脑转移的患者复发，而没有其他全身性疾病。在这些情况下，多学科的治疗方法是重要的，如果可行的话，我们医院倾向于单纯切除脑转移。由于脑转移的复发通常预示着全身复发，我们通常建议在脑部局部治疗后进行全身辅助化疗。 手术的作用 用关于外科手术的作用有相当多的争论，缺乏前瞻性试验。由于GCT脑转移的罕见性，提供强有力的建议是非常具有挑战性的。通常保留手术切除针对在化疗后肿瘤残留有限的情况下，或在复发的情况下，以及男性只有单个脑转移作为复发部位（Surgical excision is generally reserved for the setting of limited amount of residual tumor following chemotherapy or in the setting of relapse for men with a solitary brain metastasis as the only site of relapse.）。对单个脑转移复发可以选择进一步化疗后切除或SRS治疗。 在NSGCT中，可能推荐切除化疗后残留病变，这取决于残留病变的位置和大小、残留病变是否有症状、化疗后肿瘤标志物是否正常化等因素。我们医院倾向于基于长期数据对化疗后残留肿块<1cm的患者进行监测，这些数据证实了该方法的安全性，但要了解大多数数据是腹膜后残留疾病(acknowledging most of the data is on residual retroperitoneal disease)，其中包括少数脑转移患者。 对于大转移> 3cm)和引起明显肿块占位效应或脑转移的患者，建议手术切除。也有人支持手术切除具有明显绒毛膜癌成分的脑转移瘤，这些转移瘤可能是由另一个身体部位的病理或高水平的血清β -HCG定义的。由于绒毛膜癌自发性出血的趋势增加，手术切除有助于避免潜在的危及生命的颅内出血，因此这一建议可能是有必要的。Fosså等报道，使用神经外科与诊断时脑转移患者的预后显著相关（use of neurosurgery was correlated significantly with improved prognosis for patients with brain metastases at diagnosis,），接受神经外科的患者2年生存率为80% (n=10)，而未接受神经外科的患者(n=46)为49,P=0.021。对于以顺铂为基础的化疗后发生脑转移而行神经外科手术切除的患者，神经外科手术切除与改善2年生存率显著相关(P<0.001)，但多因素分析结果不显著。 放疗的作用 放疗可能适用于有许多脑转移而化疗不能解决的患者，或不适合接受切除的症状严重的患者。没有调查放疗使用的前瞻性研究。Fosså等在一项回顾性分析中显示，对诊断有脑转移的患者使用脑部放射治疗，预后没有改善。然而，该研究确实显示，在接受顺铂为基础的化疗后，脑转移的预后有所改善。59名患者接受放疗，2年生存率为18%，24名患者未接受放疗，2年生存率为8%，P=0.042。Feldman等回顾性研究了523例GCT脑转移患者(228例确诊时有脑转移，295例复发时有脑转移)；55%的脑转移患者在诊断组接受了多种治疗，包括神经外科手术切除和/或放疗加化疗。与单一治疗方式相比，这种方法显示出改善的结果，但当根据包含不良预后因素的评分系统对本文中定义的预后组进行调整时，这种获益消失了（this benefit was lost when adjusted for the prognostic groups defined in the paper based on a scoring system incorporating adverse prognostic factors）。然而，WBRT与OS显著改善无关。在复发性脑转移患者中，单因素分析显示，所有治疗方式，包括单独化疗、单独HDCT、单独手术和单独放疗均与OS改善相关，但多因素分析显示，只有多种治疗和HDCT才能改善OS。按预后组分层的亚群分析显示，中间危险组从多模式治疗中获益最多。过去也曾尝试过WBRT联合顺铂化疗。Bokemeyer等的一项研究表明，接受化疗和放疗联合或不联合手术的患者长期生存的机会最高，P<0.03。然而，这一发现可能存在偏差，因为表现状态或疾病状态较差的患者更有可能接受单模式治疗。印第安纳大学的一份报告描述了用这种方法治疗的24例GCT；然而，样本量很小，发表时24例患者中只有6例存活并有延迟毒性的风险。一份更新的报告显示，5例接受WBRT至40-50Gy(18-28次)的患者同时接受顺铂，均出现延迟症状，包括癫痫、颅神经病变、头痛和痴呆，影像学改变符合进行性多灶性脑白质病的诊断(all developed delayed symptoms including seizures, cranial neuropathy, headaches, and dementia with imaging changes consistent with a diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy.)。1例患者在放射坏死区域发生继发性恶性胶质瘤。 生物效应剂量(BED)是另一个重要因素，在成功的放射治疗方面。BED是一种测量真实生物剂量的方法，它结合了每次分割的剂量和对组织的总剂量，每个组织都有一个特征的α/β比值。Casey等对2002 - 2017年MSKCC的患者进行了回顾性回顾，包括63例NSGCT和脑转移患者(15例确诊时为肿瘤，其余患者随后发生转移)，显示了BED的重要性。本研究中使用的放射技术为WBRT(71%)、SRS(11%)、WBRT + SRS/推量（boost）(14%)和部分脑部放射(1%)。4年OS率为30.1%。本研究显示OS和BED之间存在关联(α/β比值为10)。BED小于39 Gy(相当于10次分割30 Gy, WBRT使用的典型剂量)4年OS为0%，当BED大于50 Gy时OS增加到66.7%。BED为39 Gy的WBRT缺乏反应，可能是因为NSGCT比其他组织(如SGCT)更耐辐射。与肺癌等其他疾病不同的是，患者通常以姑息性的目的接受WBRT，而NSGCT患者有可能被治愈，强调需要使用既能实现持久疾病控制又能将长期毒性降至最低的辐射剂量。本研究中另一个与长期生存相关的重要因素是放疗结束后的颅内控制(Another important factor in this study that correlated with long-term survival was intracranial control after finishing radiation)。 如上所述，SRS是治疗这些患者的一种选择，伽玛刀(GK)可用于这种情况。在Nicolato等的一项研究中，从1995年到2001年，GK被用于治疗NSGCT患者。本病例系列包括3例接受以顺铂为基础的化疗和WBRT后再加GK治疗的患者。GK的适应证为肿瘤体积<20 cm3，手术和显微手术风险太大以致被拒绝。平均剂量为17.3 Gy，范围为15-21 Gy。中位随访63个月后，所有患者均存活。在本研究中，提出了一种规则。如果患者有≦4个病灶，总体积<20毫升,推荐SRS治疗。如果有>4个病变，且>20cc，建议行WBRT伴或不伴显微手术。 考虑到GCT患者年轻且有潜在的可治愈的疾病，甚至在存在脑转移的情况下，放疗和化疗手术的迟发效应是重要的考虑因素。当有放射治疗指证时，我们强烈倾向于避免WBRT，并采用局部放射治疗。然而，监查也是一个重要的考虑因素。Gremmer等的一项研究评估了一段时间内GCT脑转移患者在单中心的治疗结果，该机构最初包括WBRT，但后来排除了WBRT。将患者分为三组;第1组(n=10)包括确诊时有脑转移的患者，10名患者中有5名获得CR，随访时间为49-245个月(5名接受WBRT的患者中有1名接受WBRT, 5名未接受WBRT的患者中有4名接受了额外的HDCT)。第2组(n=2)为诱导化疗后CR后复发的脑转移患者，两例患者均接受神经外科切除术(1例患者接受HDCT加WBRT，另1例患者接受HDCT加WBRT)，两例患者均为CR，随访146个月和211个月均无疾病。第3组(n=10)为诱导化疗未能达到CR后发生脑转移的患者，1例患者接受神经外科手术切除，7例患者接受WBRT, 4例患者附加HDCT，其中1例患者在HDCT和WBRT后达到CR(随访107个月)。Hardt等的另一项研究评估了GCT脑转移患者在引入GAMEC化疗(14天顺铂、大剂量甲氨蝶呤、依托泊苷和放线霉素D)和停止常规脑放疗后的预后。该研究显示，在诊断时出现脑转移的患者的3年OS率为69%，在首次化疗后出现转移的患者为21%，在接受化疗时出现转移的患者为0%。这些结果表明，长期治愈是可能的，而不需放疗。 WBRT仍可用于姑息治疗。例如，在有神经系统症状(如头痛、恶心、呕吐或局灶性神经系统缺陷)的患者中，特别是在有广泛脑疾病的不适宜手术的患者中，姑息性WBRT可能导致一部分患者的神经系统症状稳定或改善。最好的支持治疗包括地塞米松作为另一种选择。 结论: 由于GCT引起的脑转移很少见，因此目前还没有一致的建议来指导医生。在这篇综述中，我们讨论了所有可用的文章，以帮助医生根据每个病人的临床情况做出适当的治疗决定。对于有神经症状和/或高风险特征的患者，包括β-HCG水平>5000 IU/L、非肺内转移、广泛的肺转移、绒毛膜癌组织学或AFP>10000 ng/mL，在诊断GCT时，大脑MRI是重要的考虑因素。对于这些脑转移患者，经适当的诊断和分期后，多药化疗(multi-agent chemotherapy)是诊断时的一线治疗方法。高剂量或高剂量密集方案强化化疗(Intensification of chemotherapy with high-dose or dosedense regimens)是不标准的，但可以考虑在特定情况下，如在标准化疗期间肿瘤标志物下降不足。进一步的研究可能会明确哪些患者最能从较强的治疗方案中获益。出现症状性疾病并需要紧急针对CNS治疗（CNS-directed therapy）的患者应考虑接受针对CNS治疗，并在不久后开始化疗。 在残留脑转移背景下，在化疗后，进行同神经外科和放射肿瘤学的多学科讨论确定适当的辅助/挽救性治疗。根据Feldman等的研究，多模式治疗可以改善结果。因此，应与患者讨论手术切除伴或不伴放射治疗。重要的是要记住，较高的BED可以改善OS，因此应根据个人情况考虑SRS治疗。 对于异时性（metachronous ）脑转移患者，评估颅外疾病负荷很重要。如果患者只有脑转移，治疗方案包括(I)手术切除±放疗;或(II)单独使用SRS治疗。SRS可用于1-4个病灶，或当累积体积小于20毫升（cc）时。SRS治疗也可用于超过4个病灶的个案。如果没有，WBRT是这些患者的一个选择。图1总结了我们的建议。
|
|
|
