 免疫治疗已经成为癌症治疗的焦点，越来越多的新药物用于激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤。例如，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）、癌症疫苗和CAR-T细胞等治疗方式已经取得了前所未有的成功，并延长了患者的生命。 然而，免疫疗法只能帮助少数患有特定癌症类型的患者，而在某些类型的癌症中，几乎没有响应。随着研究的不断深入，免疫治疗机制的神秘面纱被逐渐揭开。 “冷肿瘤”与“热肿瘤” 所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，其实是指有免疫源性的肿瘤（热肿瘤）和无免疫源性的肿瘤（冷肿瘤）。如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞比较多，那这个肿瘤就是“热肿瘤”，反之则是“冷肿瘤”。 我们之所以关心肿瘤细胞的“冷热”，是因为这关系到患者使用免疫检查点抑制剂后的疗效。 对“热肿瘤”患者使用免疫检查点抑制剂疗法，就会帮助已有的肿瘤特异性免疫细胞启动，起到杀伤并清除癌细胞的效果。而对于“冷肿瘤”，由于免疫细胞几乎不能识别肿瘤细胞，简单靠免疫检查点抑制剂启动免疫系统几乎无效，因此免疫疗法效果很差。  为何免疫治疗对“冷肿瘤”疗效差？ 肿瘤因突变而生，突变的多寡就决定了肿瘤细胞表面新抗原的多少。对免疫检查点抑制剂无动于衷的肿瘤本身突变较少，本就难以吸引足够的免疫细胞浸润。 免疫检查点抑制剂是通过解除肿瘤对免疫系统的“蒙蔽”，让免疫系统恢复对肿瘤的识别和杀伤能力，“解放”后的免疫细胞对这些表面抗原不足的肿瘤细胞根本无法有效识别，更谈不上将其消灭，所以“生物导弹”便失去了用武之地。 “热”肿瘤因为已经包含大量的浸润T细胞，它们是免疫检查点抑制剂疗法和组合疗法尝试的热点。耗尽或功能失常的肿瘤浸润淋巴细胞通常表达一系列免疫抑制受体，包括CTLA4和PD-1。 哈佛大学医学院教学附属丹娜法伯癌症研究院的总裁Laurie H. Glimcher博士曾介绍：“迄今为止只有八种癌症是'热'的。即使在这些患者中，也只有少数患者能从中获益。” 通常认为炎性的癌症包括膀胱癌、头颈部肿瘤、肾癌、肝癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌，以及称为高度微卫星不稳定性（MSI）的遗传特征各种类型的肿瘤。 其他肿瘤，如卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多数是“冷肿瘤”。其中的最“冷”的肿瘤，就是胶质母细胞瘤。  如何把肿瘤变“热”？ 想要“唤醒”“冷肿瘤”，最重要的事情就是让其“变热”，也就是让肿瘤细胞表面有足够的抗原，才能有效激活免疫系统。科学家们想出了很多办法希望能将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”， 如放疗、化疗、靶向疗法、基于DNA修复的疗法、CAR-T疗法、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、T细胞免疫调节因子等。 其中，放化疗与癌症疫苗是比较有希望能够将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的治疗方式。 多个研究表明放化疗后，肿瘤会产生更多的突变以及肿瘤新抗原，该发现可以解释此前免疫治疗在多种实体瘤中的二线/三线治疗中的效果较好，即多线治疗后，可能会有部分“冷”肿瘤转化为了“热”肿瘤。 但更重要的是提升免疫细胞对肿瘤抗原的识别能力，而癌症疫苗就是实现目标的最佳途径。 癌症疫苗 德国海德堡大学附属医院的研究人员用从预制抗原文库中提取的癌症疫苗和根据患者癌症相关突变定制的个性化疫苗对新诊断的胶质母细胞瘤患者进行了治疗，结果显示15名患者的无进展生存期（PFS）达到了14.2个月！患者最长生存期甚至超过了38.9个月！ 研究人员发现，癌症疫苗可激活循环中的T细胞，让其进入大脑，实现最大程度地杀灭胶质母细胞瘤。 同时，美国波士顿达纳-法伯癌症研究所的研究人员用个性化的新抗原靶向疫苗治疗III到V级的胶质母细胞瘤患者，没使用过地塞米松的患者PFS也达到了16.8个月！这就意味着癌症疫苗在“冷肿瘤”的治疗中取得了重要成就。  癌症疫苗诱导循环中的新抗原特异性T细胞应答 虽然两项研究成果令人振奋，但最终大多数参与治疗的患者皆死于癌症。究其缘由或是因为体内被唤醒的免疫细胞已被耗尽，才会导致癌症再次复发。 因此，联合疗法将是未来癌症疗法的关键，肿瘤越“冷”，越需要结合多种疗法才能取得显著疗效。不管使用哪种免疫治疗策略，最终，将疗效最大化都需要将不同免疫疗法进行组合。 万事开头难，既然已有方向，相信未来之途会逐渐顺遂，会有更多好消息等着我们。  与癌共舞 |
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