 今年ESMO大会上公布了FLAURA研究中三代EGFR靶向药奥希替尼（泰瑞沙）一线治疗的最终结果。
奥希替尼打破EGFR患者的生存僵局，给更多的患者带来了希望。那么，对于肺癌患者，一线使用奥希替尼是最优的选择吗？ 今天我们就根据FLAURA研究结果，全面分析一下，奥希替尼一线治疗的利与弊。 FLAURA研究结果 FLAURA研究采用双盲随机对照设计，纳入556例EGFR19del/L858R突变的初治晚期非小细胞肺癌患者，随机分组至标准治疗组（吉非替尼/厄洛替尼）或奥希替尼组。在标准治疗组中，患者疾病进展后行基因检测，若出现继发T790M突变，允许交叉接受奥希替尼治疗，即“1+3”治疗模式。奥希替尼组治疗至进展。  试验的主要研究PFS已经在去年报道过，奥希替尼以18.9个月的绝对优势，完胜标准治疗组（10.2个月）。 这次公布的数据显示，三年仍然接受一线奥希替尼的患者比例为28%，对照组继续接受一代EGFR-TKI治疗的比例仅为9%，奥希替尼组是对照组的3倍，意味着一线接受奥希替尼，接近30%的患者PFS超过3年。  本次ESMO报导的次要研究终点——中位OS，又获得了当前EGFR突变人群中单药EGFR-TKI一线治疗最长的OS，达到38.6个月，接近39个月，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，p=0.0462）！相比之下，1代TKI组的中位OS为31.8个月。  截至数据截取，奥希替尼组有54%存活超过了3年，而1代TKI组的3年OS率只有44%。奥希替尼组与1代TKI组的1年和2年OS率分别为89% vs 83%，74% vs 59%。 安全性方面，奥希替尼组出现≥3级不良反应的发生率低于1代TKI组，为18% vs 29%。  奥希替尼真的成为了一线用药的最佳选择了吗？未必如此。 一线用药哪家好？ PFS：三种治疗方案相差无几 奥希替尼在一线使用EGFR TKI中的PFS最长，达到18.9个月。但是从亚洲/中国亚组非头对头分析对照发现，一代、二代、三代TKI的中位PFS相差并不是很多。 FLAURA研究亚洲亚组的结果表明，奥希替尼的中位PFS为16.5个月，中国亚组中PFS为17.8个月；ARCHER1050研究亚洲亚组中，达克替尼的中位PFS为18.2个月；JO25567研究亚洲亚组中，特罗凯+安维汀的中位PFS也有16.0个月。  来源于2019年CSCO大会现场 OS:亚裔人群无获益 根据FLAURA研究，奥希替尼在总体人群中的中位总生存期近39个月，相较于一代药延长了6.8个月，但是当我们分析亚组时，就发现一些“端倪”。  从上图得知，研究共纳入347名亚裔患者，209名非亚裔患者。我们看到奥希替尼可使非亚裔人群明显获益，但是在亚裔亚组中我们看到了相反的结果：亚裔人群无法获益，标准治疗和奥希替尼一线治疗一样有效。 从下图我们可以看出，在亚裔人群中，标准治疗组与奥希替尼组的生存曲线相近，并没有像非亚裔组那般明显的曲线分离。  除此之外，对于21号外显子突变（L858R）的患者，我们看到了相同的结果：一线使用奥希替尼和一线使用一代靶向药之间OS并没有明显差别。 OS:二代靶向药不甘示弱 在“1+3”模式和“3+x”模式争论不下时，别忘了还有一个“2+3”模式。 ARCHER1050研究表明，相比于一代TKI，达克替尼中位生存期可长达34.1个月。 阿法替尼贯序奥希替尼，患者中位生存期可能>40个月。根据Gio Tag真实世界研究， 阿法替尼序贯奥希替尼治疗的中位OS为41.3个月，19del患者的中位OS为45.7个月，L858R患者为35.2个月。 如此看来，奥希替尼是否是最优选择，对欧洲人群来讲是个肯定的答案，对亚裔/中国人群来讲，我们只能打一个大大的问号。 耐药机制 不管一线用药是哪一种，疾病进展都难以避免。要把对抗EGFR突变的牌打好，最好在疾病进展后还有下一手牌可打。 奥希替尼一线用药与二线用药的耐药机制不完全相同，一线用药更为复杂。这意味着，这两种方案耐药后能出手的牌不一样。 今年ASCO的一项研究结果显示，一线奥希替尼治疗耐药后59%的患者找不到明确的耐药机制。而二线奥希替尼治疗耐药后只有25%的患者耐药机制不明确。 一线奥希替尼治疗耐药后只有7%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增、EGFR G724S突变。 而二线奥希替尼治疗耐药后34%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFR C797X突变（28%）、EGFR SV768IL突变（3%）、EGFR扩增（3%），同时还伴有或不伴有T790M突变。 一线奥希替尼治疗耐药后的靶外突变与二线治疗耐药有区别，二线奥希替尼治疗耐药后即使出现其他驱动基因，部分还会伴有T790M突变，而一线奥希替尼治疗耐药后出现其他驱动基因则基本不伴有T790M突变。 经济 对于患者来讲，最重要就是疗效与价格，大家最希望能够有一种高效、低价的药物。 目前，美欧日亚四大指南一致性推荐奥希替尼一线首选的地位。今年8月份，奥希替尼（泰瑞沙）获得国家药监局批准，作为EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗。 然而指南是指南，医保是医保。 依据国家医保局发布的文件看，奥希替尼的报销范围为：限既往因表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)医治时或医治后呈现疾病发展，并且经查验承认存在EGFR T790M 骤变阳性的部分晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 简略来说就是对一代药吉非替尼、厄洛替尼、凯美纳医治耐药后的又产生了T790M阳性骤变的非小细胞肺癌患者。 所以奥希替尼二线用药可通过医保报销，一线用药无法报销，需要患者全款支付药费，每个月15300元的药费，对于绝大多数患者家庭来说，都只能望而却步。 希望在未来医保目录的调整中，纳入奥希替尼一线用药方案，让更多的患者享受到奥希替尼带来的生存优势。 总结 根据FLAURA研究结果，一线使用奥希替尼能让患者获得更长的PFS和OS，“高效”、“低毒”的特性使其从肺癌“一线战争”中脱颖而出，成为如今当之无愧的“最强王者”。 然而，奥希替尼并非完全碾压，对于亚裔患者，二代靶向药、三代靶向药、“A+T”（厄洛替尼加贝伐珠单抗）三种治疗下，奥希替尼的PFS优势并不是特别突出。 通过亚组分析，标准治疗和一线奥希替尼对亚洲人群一样有效，奥希替尼并没有彰显出OS的“绝对碾压”。 目前奥希替尼耐药后的处理都是基于二线治疗，奥希替尼一线治疗后的耐药机制要更复杂，后续治疗方案仍需要更多的探索。 奥希替尼一线治疗的适应症已经在国内获批，但是一线用药仍未进入医保，医保报销的范围是二线用药且有T790M突变，如果采用一线治疗方案，这对患者来说是很大的经济负担。  |
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