树上十只鸟, 一枪打掉一只,请问还剩几只? 经典答案:一只都不见了 因为鸟儿都吓飞啦。 那么问题来了: 一共十个病灶 放疗打掉一个,还剩几个? 答案是: 一个都没有了。 因为肿瘤“吓跑”了~ 这就是就是放疗的远隔效应:当针对肿瘤局部病灶照射时, 照射靶区之外的肿瘤病灶也会缩小。 为什么会有这样的现象呢?今天就带领大家探索放疗的远隔效应。 为何会出现远隔效应? 远隔效应最早由R.H.Mole于1953年提出,直到2012年来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的一个黑色素瘤病例报告才引起了医学界对远隔效应的关注。 这是一例患有晚期黑色素瘤的女性病例,在免疫治疗进展后接受胸部转移病灶的姑息性放疗,其他未经放疗的转移灶也自然缩小。 同时,外周血中一些免疫生物标志物的变化情况说明,局部放疗会引起人体免疫格局发生变化,增强机体免疫系统对远处肿瘤病灶的免疫效应。 这激起了专家们对这一现象进行研究的极大热情。 随着对机体抗肿瘤免疫以及肿瘤免疫逃逸机制深入的研究以及认识更新,现在主流认为,放疗远隔效应的出现主要有两个原因,一是致死剂量的照射下诱导免疫原性细胞死亡;二是非致死剂量的照射使肿瘤细胞发生免疫原性的免疫调节作用。听上去是不是很复杂,看完下面的解释你就懂了。 原因1:致死剂量下,树突状细胞开始“工作” 树突状细胞是目前所知最有效的抗原呈递细胞,在杀灭肿瘤细胞的过程中发挥关键的作用。 然而,肿瘤细胞活着的时候会发出“don't eat me”信号(拒吞噬信号,俗称别吃我)。树突状细胞无法识别和吞噬肿瘤细胞,也无法将抗原传递给T细胞,整个免疫系统对肿瘤组织束手无策。 然而在致死剂量的放疗后,肿瘤细胞死亡,之前的“don't eat me”信号失活并暴露或释放“eat me”信号(吞噬信号),同时死亡的肿瘤细胞还会产生或释放“危险”信号,招募和激活树突状细胞,促进肿瘤细胞的清除。由此启动树突状细胞的识别和吞噬死亡的肿瘤细胞,经过一系列的复杂加工和处理,最终激活机体的抗肿瘤免疫效应。 原因2:非致死剂量下,免疫系统开始调节 非致死剂量下,肿瘤细胞会发生一些独特的变化。肿瘤细胞会表达肿瘤相关抗原,诱导T细胞的激活、识别和攻击远位的肿瘤转移病灶。 当然,被激活的T细胞足量分布于肿瘤转移灶时,才有可能引起远隔效应的发生,并且被激活的 T 细胞在肿瘤组织不同转移部位的分布,很大程度上取决于肿瘤转移病灶的解剖结构、转移灶的大小、放疗部位等因素。 放疗加免疫,强强联合? 通过上面的原因我们了解到,远隔效应的产生其实是激活了机体免疫系统对肿瘤细胞的反击。那么,放疗能够和免疫联合起来,增强远隔效应吗? 2015年顶级医学杂志《柳叶刀》上,一篇关于局部放疗联合免疫治疗的临床试验结果显示,部分晚期肿瘤患者产生了远隔效应。 研究共入组 41 例晚期肿瘤患者(18 例非小细胞肺癌、14 例乳腺癌、2 例胸腺癌、2 例尿路上皮肿瘤、2 例卵巢癌、1 例外分泌腺癌、1 例宫颈癌、1 例小细胞肺癌)。 然后,研究者对肿瘤病灶进行35Gy/10f的放疗,放完一个放第二个,作为放疗靶区以外的远隔效应观察点,观察没进行放疗的病灶是否也缩小。 在放疗的第二周起,为患者注射GM-CSF (粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)2 周。3 周后改变放疗部位,重复上述联合治疗方案。 结果发现,治疗后有1/4的患者(11例)出现远隔效应(4 例非小细胞肺癌、5 例乳腺癌、2 例胸腺癌)。具有更大肿瘤负荷并且病灶数量大于6个的患者没有观察到任何远隔效应(定义为未接受放疗病灶出现超过30%的肿瘤缩小)。 产生远隔效应组中位总生存期(OS)为20.98个月,非远隔效应组中位OS为8.33 个月,由此可见产生远隔效应者有更明显的生存获益。 但在治疗的过程中,不良反应较严重,6例患者出现3~4级疲劳反应,10例出现3~4度骨髓抑制。 虽然,局部放疗联合免疫治疗激发远隔效应的现象现已经许多临床研究证实, 现有的临床试验也表明出现远隔效应的患者有明显的生存获益。但如何减轻联合治疗的副作用,找到放疗与免疫联合最佳的组合策略(最佳剂量、分割模式、靶病灶的筛选、序贯还是同步)仍然需要进一步探索,我们也期待这一天能够尽早到来。 与癌共舞 |
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